0 前言

       脑胶质瘤是脑实质最常见的原发恶性肿瘤。2021年世界卫生组织中枢神经系统分类（World Health Organization central nervous system, WHO CNS）采用阿拉伯数字取代罗马数字将脑胶质瘤分为1～4级^[1]。目前认为2级和3级脑胶质瘤为较低级别脑胶质瘤（lower-grade gliomas, LGGs）^[2]。随着对脑胶质瘤研究的不断深入，证实不同分子分型的脑胶质瘤治疗疗效和预后差异明显，这表明将脑胶质瘤分子分型用于指导个体化治疗是有价值的^[3]。2016 年WHO CNS首次将分子学特征用于脑胶质瘤病理分级诊断，如异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）、1号染色体短臂和19号染色体长臂（1p/19q）等。这种“整合”诊断的模式提升了脑胶质瘤诊断的准确性，有助于制订个性化治疗方案，以便于改善患者预后^[4]。2021年WHO CNS在“整合”诊断模式的基础上新增分子分型指标，如IDH野生型LGGs伴有端粒酶逆转录酶（telomerase reverse tranase, TERT）启动子突变、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因扩增、7号染色体扩增/10号染色体缺失三者之一，则升级诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型；存在CDKN2A/B纯合子缺失的IDH突变型星形细胞瘤升级为WHO 4级。2021年WHO CNS更客观、精确地定义了肿瘤类型，并认为分子分型在病理分级证据级别上优于组织学形态^[1]。

       MRI包括常规序列和功能序列，这些序列反映不同的肿瘤组织特征并互相补充，是用于诊断脑胶质瘤和划定手术区域的重要影像工具。但是其作用有限，难以明确分子分型^[5]。目前LGGs分子分型主要依靠术后病理活检，但其操作有创、价格昂贵、诊断滞后。另外，由于LGGs高度异质性导致的取样偏倚影响了分子分型诊断的准确性。基于MRI的影像组学更大程度地发挥了MRI影像图像的内在价值，较术后病理活检具有术前无创、价格合理和诊断及时的优势。其运用计算机图像处理及大数据挖掘技术，从庞大的人眼无法识别的影像数据中提取图像特征并进行分析，从而反映LGGs的内部信息及异质性，可以术前无创且有效地预测LGGs分子分型，以便于及时地为患者制订最佳的个性化诊疗方案^[6]。因此，笔者将就MRI影像组学在预测LGGs分子分型中的研究进展予以综述。

1 影像组学预测IDH突变

       研究表明超过80%的LGGs存在IDH突变。对于IDH突变型LGGs，最大安全范围切除肿瘤可有效提高总生存率，并且术后对适当剂量放疗同步替莫唑胺化疗的放化疗方案更为敏感。而对于IDH野生型LGGs，残留部分不易切除的肿瘤对总生存率影响较小，并且从化疗中受益较少。术前预测IDH突变可更好地划定手术切除范围及制订术后早期放化疗方案，尽可能改善患者预后^{[7, 8, 9]}。

       众多研究表明，基于MRI常规序列，运用机器学习建立的MRI影像组学模型可术前无创且有效地预测IDH突变。如ARITA等^[10]基于299名LGGs患者的T1WI、T2WI、T2加权流体衰减反转恢复（T2-weighted fluid attenuation inversion recovery, T2-FLAIR）序列、对比增强T1加权成像（contrast enhanced T1-weighted imaging, CE-T1WI）序列图像，利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归建立IDH突变预测模型，预测准确度为83%，当加入病灶位置信息后准确度提升到87%。ZHANG等^[11]基于73名LGGs患者的T2WI、T2-FLAIR、CE-T1WI图像，运用支持向量机（support vector machine, SVM）建立IDH突变预测模型，受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.830，并且发现T2WI图像特征最为重要。上述研究表明仅基于MRI常规序列建立的MRI影像组学模型对IDH突变具有较高的预测效能，其中T2WI图像特征表现更好，并且加入病灶位置信息可提高预测效能。

       有研究表明基于MRI常规序列并加入功能序列建立的MRI影像组学模型可进一步提高预测效能。如PARK等^[12]从常规序列与扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）图像中提取影像特征，运用随机森林建立IDH突变预测模型，加入DTI后的影像组学模型预测效能高于仅基于常规序列的影像组学模型（AUC 0.900 vs. 0.869）。REN等^[13]从57名LGGs患者的T2-FLAIR、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、指数化ADC（exponential ADC, eADC）和脑血流量（cerebral blood flow, CBF）中提取影像特征，建立最优SVM预测模型，AUC为0.931。但是KIM等^[14]认为ADC参数特征未能提高IDH预测效能，却可以提高肿瘤分级的预测能力。

       研究发现，结合影像语义特征建立的MRI影像组学模型同样能够提升预测效能。如CAO等^[15]从102名LGGs患者的T1WI、T2WI、CE-T1WI、T2-FLAIR及ADC图像中提取影像特征，运用随机森林建立影像组学模型预测IDH突变，AUC=0.849。结合常规序列提取的伦勃朗视觉感受图像（visually accessible Rembrandt images, VASARI）特征建立的融合组学模型预测效能得到提升，AUC=0.879。SUN等^[16]发现除VASARI特征外，将T2-FLAIR错配标志（即肿瘤在T2WI上为完整或接近完整且几乎同质的高信号，而肿瘤在T2-FLAIR上为主体低信号，但有高信号的薄边缘^[17]）添加到多参数MRI影像组学模型中同样提高了IDH状态的预测效能。除影像语义外，ZHOU等^[18]认为结合年龄信息也可提高模型的预测能力，并且相较于影像特征，年龄信息的预测价值更高。尽管基于MRI图像，运用机器学习建立的影像组学模型对LGGs中IDH突变的预测效能优异，但是图像运动伪影程度的增加可能降低预测效能。NALAWADE等^[19]发现应用运动校正技术可恢复运动损坏图像，提高IDH分类精度，这种技术可能助力MRI影像组学预测IDH突变。

       上述研究证明基于MRI常规序列建立的影像组学模型在预测IDH突变方面具有重要价值，并且可以通过结合功能序列、影像语义特征或者年龄信息提高预测效能。除此之外，利用运动校正技术可降低图像运动伪影对IDH预测模型构建的影响。

2 影像组学预测1p/19q共缺失

       1p/19q共缺失的LGGs对放化疗更加敏感，是对总体生存率有利的预后因素^[20]。对于具有1p/19q共缺失的3级少突胶质细胞瘤，推荐术后早期足量放疗加PCV化疗方案，对于无1p/19q共缺失者推荐放疗加辅助替莫唑胺化疗^[21]。研究认为，无论IDH状态如何，基于MRI常规序列并运用机器学习算法建立的MRI影像组学模型可术前无创且高效地预测1p/19q 共缺失。如KONG等^[22]从96名LGGs患者的CE-T1WI和T2WI图像中提取影像特征，运用随机森林建立1p/19q共缺失预测模型，AUC为0.889。CASALE等^[23]从209名LGGs患者的CE-T1WI及T2WI图像中提取特征，同样运用随机森林分类器建立1p/19q共缺失预测模型，准确度为81%。KHA等^[24]从159名LGG患者的T1WI或T2WI图像中提取7个影像特征并运用极端梯度提升算法（eXtreme Gradient Boosting, XGBoost）构建1p/19q共缺失预测模型，其准确度为82.8%。虽然上述机器学习算法对1p/19q共缺失效能不同，但KOCAK等^[25]认为其性能差异不具有统计学意义。

       尽管运用机器学习算法建立的预测模型表现良好，但其需要纳入大量临床数据以增加病例数。不同来源的图像数据存在扫描机器和扫描参数的差异，这会对预测结果产生负面影响，而利用深度学习可减少上述影响从而提升预测性能^[26]。YAN等^[27]从330名LGGs患者的CE-T1WI、T1WI、T2WI、T2-FLAIR图像中提取影像特征，运用卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）建立预测模型，AUC为0.986。AKKUS等^[28]基于CE-T1WI和T2WI图像，同样运用CNN建立1p/19q共缺失预测模型，其预测敏感度、特异度、准确度分别为93.30%、82.22%、87.70%。上述研究表明，基于MRI常规序列运用深度学习算法预测1p/19q共缺失效能更佳。除MRI常规序列外，有学者发现功能序列也对1p/19q共缺失具有良好预测能力。如LEWIS等^[29]基于74名LGGs患者未经过滤的ADC影像特征预测1p/19q共缺失的敏感度、特异度、AUC分别为80.6%、89.3%、0.811。

       上述研究表明，仅基于MRI图像并运用机器学习及深度学习算法预测1p/19q状态是可靠的，这能为LGGs患者的术前个性化放化疗方案制订提供依据。但不同于年龄信息在IDH突变预测模型中的效能提升作用，年龄和性别信息的加入未能提高1p/19q共缺失预测模型的效能^[30]。

3 影像组学预测MGMT启动子甲基化

       氧6-甲基化鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation, MGMT）启动子甲基化在LGGs中的发生率约40%～80%^[31]。众所周知，烷基化药物替莫唑胺是LGGs治疗中最重要的药物之一。研究表明MGMT启动子甲基化可以通过降低LGGs对替莫唑胺的抵抗性来延长患者生存期^[32]。术前预测MGMT启动子甲基化可以提早制订化疗方案以便于及时进行术后干预，改善患者预后。

       研究发现，无论IDH状态如何，基于MRI常规序列建立的MRI影像组学模型预测MGMT启动子甲基化都是可行的。如YOGANANDA等^[33]基于163名LGGs患者的单一T2WI图像，运用深度学习建立MGMT-net模型预测MGMT启动子甲基化，准确度、敏感度和特异度分别为94.73%、96.31%和91.66%，AUC为0.93。SHBOUL等^[34]从108名LGGs患者的T1WI、CE-T1WI、T2WI、T2-FLAIR中提取影像特征，运用XGBoost建立MGMT启动子甲基化预测模型，AUC、敏感度和特异度分别为0.83、93%和73%。HUANG等^[35]基于CE-T1WI、T2WI及T2-FLAIR图像并运用多因素逻辑回归建立MGMT启动子甲基化预测模型，AUC为0.833，敏感度为70.2%，特异度为90.6%。沙永建等^[36]则以IDH突变型LGGs为研究对象，从158名IDH突变型LGGs患者的CE-T1WI及T2-FLAIR图像中提取特征，同样运用多因素逻辑回归建立MGMT启动子甲基化预测模型，AUC为0.935。这可能提示当研究队列为IDH突变型LGGs时，预测效能更高。JIANG等^[37]发现加入临床因素未能提升预测效能，WEI等^[38]的研究同样表明常规影像组学特征预测MGMT甲基化的表现优于临床因素。这可能是由于临床因素的加入使预测模型更为复杂，从而导致预测效能难以提升。

       上述研究表明，无论IDH状态如何，MRI影像组学模型预测MGMT启动子甲基化的预测效能较高。而临床因素预测能力次于影像组学特征，难以提升预测效能。

4 影像组学预测TERT突变

       几乎所有的IDH突变合并1p/19q共缺失的LGGs都存在TERT突变，这证明TERT突变广泛存在于LGGs中的少突胶质细胞瘤中^{[39, 40]}。有研究发现，IDH突变合并TERT突变时患者预后更好，而IDH野生合并TERT突变时预后较差^[41]。

       基于MRI常规序列建立的MRI影像组学模型可以术前有效预测LGGs中TERT突变。FANG等^[42]从164名LGGs患者的CE-T1WI、T1WI、T2WI中提取影像特征，并利用线性SVM建立TERT突变预测模型，AUC为0.8446，敏感度为93.55%，特异度为61.97%，总体准确度为79.88%。JIANG等^[43]从83名LGGs患者的3D-CE-T1WI和T2WI图像中提取特征并构建影像组学模型预测TERT突变，AUC=0.82，并且发现肿瘤区域特征较瘤周区域更为重要。FUKUMA等^[44]认为当研究队列仅限于IDH突变型LGGs时预测效能更高。他们基于MRI常规序列建立SVM模型预测TERT突变，准确度为59%，当队列仅限于IDH突变时准确度提升至84%。上述研究表明，无论IDH状态如何，基于MRI常规序列建立的影像组学模型预测TERT突变效能良好，并且当研究队列仅限于IDH突变型LGGs时可提高TERT突变的预测效能。除此之外，有研究表明将临床信息与MRI常规序列结合可提高预测效能，并可对LGGs患者进行预后风险分组^[45]。

5 影像组学预测其他基因状态

       研究发现约50%的LGGs患者中存在TP53突变^[46]，但对预后影响仍不清楚。某些TP53突变型LGGs通过Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1, YAP1）的参与而具有化学敏感性，TP53中密码子273突变和YAP1可能为显著的预后标记物^[47]。ZHANG等^[11]建立的SVM模型预测TP53突变，最佳准确度、敏感度、特异度和AUC分别为92.0%、96.6%、85.7%、0.949。这提示了MRI影像组学预测TP53突变具有不错的预测效能。

       LGGs中α-地中海贫血伴智力低下综合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome, nondeletion type, X-linked, ATRX）突变概率大约为55%～80%^{[48, 49]}，并且ATRX突变与1p/19q共缺失几乎不会同时存在。研究发现ATRX突变是新的治疗靶点并且具有较好的预后^[50]。LI等^[51]基于186名LGGs患者的T2WI图像提取特征，运用SVM分类器建立ATRX突变预测模型，AUC为0.940，最佳敏感度、特异度和准确度分别为92.0%、89.5%和95.2%。由于90%以上的ATRX突变都伴随着IDH突变，所以部分研究以IDH突变型LGGs患者作为研究对象。如WU等^[52]以78名IDH突变型LGGs患者为研究对象，从T2-FLAIR、CE-T1WI、CBF、ADC、eADC图中提取影像特征并与性别年龄结合建立预测模型，一致性指数为0.84。REN等^[13]从36名IDH突变型LGGs患者的T2-FLAIR、ADC、eADC和CBF图像中提取特征并建立最优SVM预测模型，其预测ATRX未突变的精确度为91.67%。上述研究表明，不论IDH状态如何，基于MRI常规序列或功能序列，结合临床特征建立的MRI影像组学模型对ATRX突变具有良好预测效能。

       在对IDH突变型LGGs的研究中发现，存在CDKN2A/B纯合缺失的肿瘤患者生存率显著降低^[53]。因此，2021年WHO CNS将CDKN2A/B纳入分子分型，并将CKDN2A/B纯合缺失的IDH突变型星形细胞瘤升级为WHO 4级，即便它不满足WHO 4级脑胶质瘤的组织学标准（即不存在坏死和微血管增生^[8]）。但目前尚无对于该基因的影像组学研究，这可能是LGGs影像组学的后续研究方向。

6 影像组学对多基因联合预测

       由于LGGs分子表型的多样性，目前部分研究基于MRI常规序列建立影像组学模型对多种分子表型进行联合预测，进一步细化LGGs分子亚型。如LAM等^[54]基于MRI常规序列，运用XGBoost结合遗传算法建立MRI影像组学模型联合预测IDH和1p/19q状态，对LGGs三种亚型（IDH突变1p/19q共缺失、IDH突变1p/19q非共缺失、IDH野生型1p/19q非共缺失）进行分类，验证集总体精度为69.05%。ARITA等^[10]基于MRI常规序列建立影像组学模型对3种分子亚型（IDH1/2突变型、TERT启动子突变合并IDH1/2突变和IDH野生型）进行分类，准确度为74%。ZHANG等^[11]基于MRI常规序列构建影像组学模型联合预测IDH与TP53状态，对IDH突变TP53未突变、IDH突变TP53突变和IDH野生三种亚型预测的准确度分别为72.8%、71.9%、70%。上述研究表明，基于MRI常规序列建立的MRI影像组学模型在预测IDH联合1p/19q共缺失、TERT突变、TP53突变方面效能良好，可为LGGs患者个体化诊疗提供依据。

7 局限性与前景展望

       虽然MRI影像组学在预测LGGs分子分型方面效能良好，但是其还处于相对不成熟的阶段，仍然存在一些局限性。（1）多数研究为单机构的小样本研究，其研究结果单一且缺乏广泛验证。因此，建设更大的数据共享平台以推动多中心、大样本研究，便于检验和完善研究成果。（2）虽然影像组学可以挖掘图像隐藏的海量信息，但是不同的扫描机器、扫描方式以及算法往往难以达到高重复性，会影响模型的适用性。因此，需要进一步规范图像采集和信息处理技术。（3）大多数研究均为回顾性研究，存在选择偏倚和回忆偏倚的问题，且结论有限。应注重开展前瞻性研究，以便于临床应用。（4）尽管有部分功能序列被列入研究，但主体仍是常规序列。因此需要更多功能序列的加入以进一步探索影像组学预测能力。（5）虽然影像组学研究纳入了LGGs的部分关键基因，但是2021年WHO CNS 5新增的7号染色体扩增／10号染色体缺失以及CKDN2A/B突变未纳入。这可能是LGGs影像组学的后续研究方向。

8 小结

       影像组学作为新兴领域，更大程度地发挥了影像图像的内在价值。基于MRI常规序列及功能序列，运用机器学习和深度学习分析构建MRI影像组学模型，可术前无创、有效地预测LGGs分子分型，并且实现多基因联合预测。结合影像语义特征及临床信息，并选择最优算法，可进一步提升预测效能。这为LGGs的治疗评估及预后预测提供影像依据，可助力LGGs患者的临床精准诊疗。