0 前言

       宫颈癌的发病率居女性恶性肿瘤第四位^{[1, 2]}，不同临床分期决定了不同的治疗方法及预后，早期宫颈癌一般进行手术肿瘤切除，中晚期患者则实行以放疗为主的综合治疗^{[3, 4]}，因此提高宫颈癌早期识别能效、更准确地进行临床分期对宫颈癌患者个体化治疗显得尤为重要，MRI在宫颈癌术前诊断中的价值已经得到广泛认可^{[5, 6]}，但是仅依靠常规序列进行肉眼观察，只能识别病灶的形态学特征，无法了解病灶内部的微观结构，并且常规序列对早期宫颈癌的诊断效能有一定的局限性^{[7, 8]}。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）利用与常规扩散模型不同的e指数+线性拟合模型，通过不同的拟合公式，有效识别扩散的水分子和具有灌注作用的毛细血管，能在没有动态增强对比剂的情况下，通过扩散和灌注来研究肿瘤的微观结构和生物学特性^[2,9]，为临床诊疗宫颈癌提供有效、客观的依据。国内外的一些研究^{[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]}已经发现，IVIM的定量参数可以评估宫颈癌的宫旁浸润、肿瘤间质、微血管密度、盆腔淋巴结转移等，但使用IVIM定量参数，特别是联合参数来诊断和评价宫颈癌分期的研究很少。本研究旨在探究IVIM定量参数及联合参数在治疗前诊断宫颈癌以及评估宫颈癌不同临床分期的研究价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2020年1月至2021年12月于本院就诊的宫颈癌患者病例为宫颈癌组。纳入标准：（1）MRI检查前未接受任何治疗；（2）病灶直径≥0.5 cm原发性宫颈癌；（3）病理类型为宫颈鳞状细胞癌；（4）无MRI检查相关禁忌。排除标准：（1）宫颈合并其他病变，如囊肿、息肉等；（2）图像质量太差无法测量。另纳入正常女性健康志愿者为正常宫颈组。采用2018版国际妇产科医学联合会（Federation of International of Gynecologists and Obstetricians, FIGO）分期^[4]，将宫颈癌病例分为Ⅰ～Ⅳ期亚组，依临床治疗方案不同分为＜ⅡB期（早期）、≥ⅡB期（中晚期）亚组。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过自贡市第四人民医院伦理委员会批准（批准文号：2019015）并免除受试者知情同意。

1.2 MRI检查方法及图像后处理

       所有受试者均行盆腔MRI检查，检查设备为德国西门子MAGNETOM Verio 3.0 T MRI扫描仪及腹部相控阵线圈。IVIM序列扫描参数：层厚3 mm，层间距0.9 mm，TR 6400 ms，TE 96 ms，FOV 220 mm×220 mm，根据以往的文献经验^{[17, 18]}b值设置13个，由低到高分别为：0、50、100、150、200、250、300、400、500、600、800、1000、1200 s/mm²，扫描时间共计11分58秒。

       IVIM数据处理在第三方软件（MITK-Diffusion）上进行。手动勾画病灶最大层面的感兴趣区（region of interest, ROI），得到e指数+线性拟合曲线及纯扩散系数（pure apparent diffusion coefficient, D）、伪扩散系数（pseudo-apparent diffusion coefficient, D^*）、灌注分数（perfusion fraction, f）。ROI勾画由2位有5年以上MRI阅片经验的中级医师进行，同一病灶进行3次ROI勾画，定量值为3次平均值，最终结果为两位医师测量结果的平均值。

1.3 统计学方法

       使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料进行正态性检验和方差齐性检查，所有计量资料符合正态分布且方差齐，结果用均数±标准差（x¯±s）表示。利用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估一致性，ICC＜0.4、0.4～0.75、＞0.75分别视为一致性差、一般、良好。使用两独立样本t检验分析宫颈癌组与正常宫颈组、宫颈癌＜ⅡB组与≥ⅡB组中的D、D^*、f值差异。使用单因素方差分析比较宫颈癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期IVIM各参数差异，若P值＜0.05，则采用LSD法进行两两参数之间的比较。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）比较IVIM各参数在宫颈癌、早期宫颈癌中的诊断效能，通过logistic回归模型绘制联合参数ROC曲线并分析其诊断效能。

2 结果

2.1 入组结果

       宫颈癌组纳入36例宫颈癌患者病例，年龄32～76（55.89±11.76）岁。临床分期：ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期分别为6、4、13、7、6例；早期宫颈癌（＜ⅡB）10例、中晚期宫颈癌（≥ⅡB）期26例。正常宫颈组纳入18例正常女性健康志愿者资料，年龄28～66（53.54±10.87）岁。

2.2 宫颈癌组和正常宫颈组IVIM参数比较

       2名医生后处理得到的IVIM参数D、D^*、f一致性检验ICC值分别为0.906、0.786、0.865，均大于0.75，表明一致性较高。宫颈癌组（图1、2）D值、D^*值及f值较正常宫颈组更小（P＜0.001），详见表1。

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图1  女，64岁，宫颈低分化鳞癌，ⅡA期。1A：T2WI图像，宫颈癌病灶呈稍高信号影；1B：T2WI压脂（T2WI-FS）图像，宫颈癌病灶呈高信号；1C、1D：体素内不相干运动扩散加权（IVIM-DWI）图像，定量参数D、D^*、f值分别为：0.63×10^-3 mm/s²、9.94×10^-3 mm/s²、17.0%。
图2  女，59岁，宫颈中分化鳞癌，ⅣA期。2A：T2WI图像，宫颈癌病灶呈稍高信号影；2B：T2WI-FS图像，宫颈癌病灶呈高信号，边缘模糊；2C、2D：IVIM-DWI图像，IVIM定量参数D、D^*、f值分别为：0.76×10^-3 mm/s²、11.43×10^-3 mm/s²、6.98%。
Fig. 1  Female, 64 years old, poorly differentiated squamous cell carcinoma, stage ⅡA. 1A: T2WI image, the cervical cancer shows slightly high signal; 1B: T2WI fat suppression (T2WI-FS) image, the cervical cancer shows high signal; 1C, 1D: Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging (IVIM-DWI) images, the quantitative parameters D, D^* and f of IVIM are 0.63×10^-3 mm/s², 9.94×10^-3 mm/s² and 17.0%, respectively.
Fig. 2  Female, 59 years old, medium-differentiated squamous cell carcinoma of the cervix, stage ⅣA. 2A: T2WI image, the cervical cancer shows slightly high signal; 2B: T2WI-FS image, the cervical cancer shows high signal, and the edge is blurred; 2C, 2D: IVIM images, the quantitative parameters D, D^* and f of IVIM are 0.76×10^-3 mm/s², 11.43×10^-3 mm/s² and 6.98%, respectively.

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表1  宫颈癌组与正常宫颈组体素内不相干运动参数比较
Tab. 1  Comparison of intravoxel incoherent motion parameters between cervical cancer group and normal cervical group

2.3 宫颈癌不同临床分期IVIM参数比较

       宫颈癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期各组之间定量参数比较结果见表2。＜ⅡB期和≥ⅡB期组间各定量参数比较结果见表3。f值在Ⅰ期与Ⅲ期和Ⅳ期之间、Ⅱ期与Ⅲ期和Ⅳ期之间、＜ⅡB期和≥ⅡB期之间差异有统计学意义（P＜0.05）。

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表2  不同FIGO临床分期宫颈癌体素内不相干运动参数比较
Tab. 2  Comparison of intravoxel incoherent motion parameters in different clinical FIGO stages of cervical cancer

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表3  早期和中晚期宫颈癌体素内不相干运动参数比较
Tab. 3  Comparison of intravoxel incoherent motion parameters between early and middle-advanced cervical cancer

2.4 IVIM各参数对宫颈癌诊断效能比较

       IVIM各参数D、D^*、f和联合参数对宫颈癌、早期宫颈癌的识别效能比较结果见表4。所有参数中，联合参数D+f、D+f+D^*的AUC值最大，均达到0.992，对宫颈癌的诊断效能最高。对早期宫颈癌的诊断效能分析发现，D、D+D^*、D+f效能最好，均达到0.988。

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表4  各参数及联合参数对宫颈癌、早期宫颈癌诊断效能
Tab. 4  Diagnostic efficacy of each parameter and combined parameter for cervical cancer and early cervical cancer

3 讨论

       本研究探究了IVIM定量参数及联合参数在识别宫颈癌以及不同宫颈癌临床分期中的临床价值。D、D^*、f值在宫颈癌组中要显著低于正常宫颈组（P＜0.001）。f值在Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期宫颈癌之间，以及早期（＜ⅡB）与中晚期（≥ⅡB）宫颈癌之间差异有统计学意义（P＜0.05）。联合参数D+f、D+f+D^*对宫颈癌的识别效能最佳，AUC均为0.992；D、D+D^*、D+f对早期宫颈癌识别效能最佳，AUC均为0.988。本研究发现IVIM参数以及联合参数对宫颈癌诊断及分期均有较高的价值，可帮助医生识别疾病的早期阶段，以确定最佳的治疗方案。

3.1 IVIM定量参数对宫颈癌诊断价值

       IVIM和常规的DWI比较有很大的优势，b值从0～1200 s/mm²，拟合采用双指数计算模型，可以将水分子的真实扩散效应及毛细血管由于灌注效应带来的假性扩散区分开来，并通过D、D^*、f参数来定量分析真假扩散程度^{[9,11, 12]}。本研究观察到D值在宫颈癌组小于正常宫颈组，恶性肿瘤的快速增长，使得肿瘤细胞紧致，细胞外体积缩小，细胞外水分子扩散受限，所以D值减低，这与之前的一些研究结果是一致的^{[19, 20, 21]}。此外，LIN等^[10]的研究发现D值在宫颈癌宫旁浸润阳性组较宫旁浸润阴性组小，也说明D值越小，肿瘤恶性程度越高。还有研究表明^[11]，中晚期宫颈癌新辅助化疗后，疗效较好者D值更高，反映出其肿瘤恶性程度更低。D^*值代表了组织的微循环灌注量，反映的是组织中血流灌注效应对扩散的影响，和毛细血管的密度以及血流速度等相关^{[22, 23]}，本研究发现宫颈癌组的D^*值较正常宫颈组更小（P＜0.001），这与LIN等^[19]的研究结果一致，说明和正常组织相比肿瘤内部灌注效应已经发生改变。此外，冉仪婷等^[24]的研究表明D^*值会随着宫颈癌分化级别增高，而逐渐降低。但是也有很多学者认为D^*值不稳定，不能用于识别和评价宫颈癌^{[25, 26]}，在SONG等^[27]的研究中就发现，D^*值在正常宫颈和宫颈癌之间差异没有统计学意义，可能的原因是b值的选择不同。因此D^*值在宫颈癌中的诊断价值需要进一步探究。f值是局部灌注的容积比，即血流的灌注成分在总体扩散效应中的比例大小，反映血管的生成和微血管的通透性^[23]。之前的研究表明^[28]，宫颈癌肿瘤中心的血管密度小于正常宫颈组织，随着肿瘤体积的增大，微血管密度会降低，灌注效应减弱。同样，本研究发现宫颈癌组f值较正常宫颈组更小（P＜0.001），可能的原因是癌变细胞排列紧密，其血管受到细胞间质挤压，毛细血管血液交换减少，造成灌注百分比降低，这和SONG等^[27]的研究结论是一致的。

3.2 IVIM定量参数对宫颈癌临床分期价值

       不同的宫颈癌临床分期结果对应不同的治疗方案^[29]，准确的术前分期，可以帮助医生制订更好的手术及治疗方案。本研究比较IVIM定量参数及联合参数在不同分期中的差异发现，仅Ⅰ期与Ⅲ期和Ⅳ期、Ⅱ期与Ⅲ期和Ⅳ期之间f值差异具有统计学意义（P＜0.05），而其他各参数差异无统计学意义。宫颈癌病灶的大小以及癌细胞的浸润程度决定了宫颈癌临床分期，同时由于肿瘤在宫颈管的位置、肿瘤异质性等原因，容易出现样本误差，遗漏宫旁浸润的实际情况^[30]。本研究发现早期宫颈癌的f值大于中晚期，通常晚期肿瘤的体积更大，肿瘤中心的坏死更多，因此晚期肿瘤中心的微血管更少，血液灌注比例减弱，这和LI等^[12]的发现是一致的，在他们的研究中也发现宫颈癌体积较大者的f值更小。IVIM定量参数f值可以反映出肿瘤中血管灌注比例情况，可以在宫颈癌治疗前对治疗方案的选择提供帮助。

3.3 D、D*及f值联合应用的诊断效能

       本研究比较D、D^*和f值识别宫颈癌的AUC值分别为0.991、0.898、0.863。D值有最高的诊断效能，敏感度是100.0%，特异度是94.4%，诊断阈值为1.08×10^-3 mm/s²。李志森等^[20]的研究认为除了D值外，f值的诊断效能也较好。为了提高诊断的准确性，本研究还比较了IVIM各联合参数对宫颈癌识别的效能，D+f、D+D^*+f的诊断效能接近，且是所有参数中诊断效能最大的。在SONG等^[27]的研究中发现，IVIM联合参数诊断宫颈癌效能高于单独使用一种参数，且在目前常用的几种扩散成像方式中，IVIM参数联合效果最好。能更准确地识别早期宫颈癌可使患者能及时进行手术治疗，本研究利用IVIM联合参数ROC曲线分析发现，D+f、D+D^*对早期宫颈癌均有较高的敏感度和特异度。D+f、D+D^*特异度（94.1%、94.1%）高于D值（88.2%），虽然联合参数并没有提高宫颈癌早期诊断效能，但联合参数特异度还是较D值更高。因此在将来的临床应用中，如果单一定量参数诊断效能不够高时，考虑将其联合应用可能会得到更加可信的结果，为临床决策提供更可靠的思路。

3.4 局限性和展望

       本研究存在以下局限性：第一，未能收集到足够多的数据以全面分析IVIM定量参数对宫颈癌诊断和临床分期的评估；第二，IVIM序列最佳b值的选择难以确定，本研究根据以往的文献经验选择了13个b值，扫描时间较长，且不同b值的选择，可能会对结果产生影响；第三，测量时手动勾画ROI区域，可能会对结果产生一定的影响；第四，由于样本量受限，本研究只探索了宫颈鳞癌，病理类型比较单一。下一步，本研究会改善不足，尝试开展多中心的研究，在更多的数据支持下，更加全面评价IVIM定量参数在宫颈癌诊断和分期中的价值。

4 结论

       综上所述，IVIM的D值、D^*值、f值和联合定量参数可以有效识别宫颈癌，在早期宫颈癌的发现和临床分期中有良好的应用价值，具有为临床诊疗提供帮助的潜能。