0 前言

       抑郁症是世界范围内青少年常见的严重心理健康问题，也是导致疾病和残疾的主要原因^[1]。青春期抑郁症的患病率明显上升，尤其是女性，男女比例约为1∶2，并且复发率高^[2]。青少年抑郁症可能导致严重的社会和教育问题，并成为患者、家庭和社会的重大负担。青少年抑郁症还与自杀密切相关，是青年人死亡的主要原因^{[3, 4]}。

       抑郁症在临床上被认为是一种高度压力相关的疾病，而海马是一个高度压力敏感的大脑区域，是压力调节、情感调节和认知、记忆等神经、内分泌通路的关键结构，海马功能异常可能导致各种抑郁症状^{[5, 6]}。更重要的是海马具有较高的神经可塑性，常被用作抗抑郁药物治疗的观察靶点^[7]。越来越多的研究表明海马可能在抑郁症的病理机制中发挥重要作用。

       近年来新兴的精神影像学对理解抑郁症的神经生物学基础有很大帮助，越来越多的影像技术被用来研究抑郁症等精神疾病的发生机制以及临床转化前景，包括结构MRI（structural MRI, sMRI）、功能MRI（functional MRI, fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等不同的成像方式^[8]。其中针对抑郁症患者海马的结构和功能已有大量的原始研究和综述发表^[9]，但研究多针对成年人，关注青少年的研究较少，导致海马在青少年抑郁症发病机制中的作用尚不清楚。本研究将对近年来关于青少年抑郁症患者海马MRI的主要重点研究进行选择性综述，总结目前的主要研究发现和结论，同时指出未来的研究方向。

1 青少年抑郁症患者海马结构成像研究进展

       越来越多的证据表明，伴随着大脑结构的变化，抑郁症成为了一种大脑疾病。使用高分辨率三维MRI可以了解与抑郁相关的细微脑结构变化。

1.1 海马体积

       既往大多数研究都发现青少年抑郁症患者海马体积减小^{[10, 11, 12, 13, 14]}，特别是左侧海马减小明显，较小的海马体积可能与遗传、早期压力和不良经历、童年虐待、家庭环境等有关^{[15, 16, 17, 18, 19, 20]}。RAO等^[18]对行MRI扫描的12～20岁青少年分析后发现与对照组（25人）相比，抑郁组（30人）和高危组（22人）的左右海马体积都明显减小，海马体积的减小介导了早期生活逆境对抑郁的影响。WEISSMAN等^[20]通过对75名经历过童年暴力暴露和74名未经历暴力暴露的8～17岁青少年随访发现，海马体积介导了暴力行为对抑郁的间接影响，特别是在经历更多压力生活事件的青少年中更明显。对于青少年抑郁症患者来说，青春期是大脑发育的关键时期，也是压力爆发的时期，性别和年龄的差异可能同样影响海马的体积。HENJE BLOM等^[21]通过对13～18岁的54名抑郁症患者和63名健康志愿者的MRI数据分析后发现女性的海马体积比男性更小，但是MACMASTER等^[22]通过对17名13～18岁的抑郁症患者分析发现男性的海马体积比女性更小，这可能跟两个研究的样本异质性有关。MACMASTER等的研究还发现发病年龄越晚，左海马体积越小。JAWORSKA等^[23]通过对80名12～25岁的抑郁症患者分析发现年龄较大（20～25岁）的青年抑郁症患者比年龄较小（小于20岁）的青年抑郁症患者海马体积更小。此外，其他一些研究发现家庭抑郁风险（如母亲的抑郁）和自杀企图也会导致青少年海马体积减小^{[24, 25]}。

       少数研究发现青少年抑郁症患者海马体积的增大，海马体积较大的青少年对环境因素（如母亲的攻击行为^{[26, 27]}、家庭关系和社区犯罪^[28]）更敏感，并与抑郁症状相关。还有部分研究发现海马体积没有改变^{[29, 30]}。如PANNEKOEK等^[29]在对26名13～17岁首发未用药的青少年抑郁症患者大脑结构研究中发现海马体积没有明显组间差异，研究者认为海马体积的改变是一个慢性过程，青少年首发未用药患者可能处于疾病的早期，所以还没有表现出海马体积的改变。

1.2 海马形态

       除了对海马体积的研究外，也有少数研究探索了海马形态的改变。RAMEZANI等^[31]通过对19名16～21岁抑郁症患者和26名正常对照组头部MRI分析发现青少年抑郁症患者存在海马形态的改变，其中左海马主要表现为形状的异常，右海马主要表现为姿态的异常，并且与抑郁症状相关。JENKINS等^[32]通过探究277名14岁亚临床抑郁症患者发现男性和女性青少年亚临床抑郁症状与左海马的外旋形状呈正相关，女性的亚临床抑郁症状还与左海马的内缩形态呈负相关。HO等^[33]来自ENIGMA（Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis）抑郁症工作组的研究比较了1781名抑郁症患者和2953名健康对照，发现青少年时期（小于21岁）发病的抑郁症患者海马下托和CA1区皮层厚度和表面积较小，复发抑郁症患者比首发患者更小。这些研究认为海马形态的改变可能跟压力诱导的神经发生异常有关。海马形态的改变可能对早期抑郁症状敏感，在疾病的监测和治疗中可能具有重要作用，只是目前的研究相对较少，结果需要更多的探索来证明。

       综上所述，我们发现青少年抑郁症患者存在海马结构的异常，目前的研究大多发现以海马体积减小为主，并与遗传易感性、家庭环境、早年不良经历和长期压力有关。其机制可能是长期暴露于糖皮质激素后，海马发生兴奋性毒性损伤，关键神经营养因子水平降低并导致该区域长期的细胞改变，包括树突回缩、神经新生减少和胶质细胞丢失，外周细胞的细胞周期阻滞等^{[34, 35]}。海马结构的异常会导致情绪调节障碍和认知障碍（比如记忆缺陷）^[36]，这可能在抑郁症的发病机制中起着重要作用。此外，我们也发现这些研究较少进一步关注海马亚区结构的改变，并且在青春期这个大脑高度发育的时期，很少有研究关注年龄和性别因素的影响，神经发育对海马结构改变的影响需要被进一步探究。

2 青少年抑郁症患者海马DTI研究

       DTI是一种通过测量组织内水分子的运动来反映组织微观结构改变以及神经纤维束走行、密度、完整性以及髓鞘化情况等的先进技术。通过对海马的DTI研究可以发现海马的微观结构改变以及海马与其他脑区的连接情况^{[37, 38]}，但是目前关于青少年抑郁症患者海马DTI的研究很少。

       GENG等^[39]通过分析26名13～17岁青少年抑郁症患者海马的DTI发现，青少年抑郁症患者前额叶-海马神经环路的解剖连接即穹窿白质纤维束各向异性（fractional anisotropy, FA）值明显降低。HUANG等^[40]通过对19名13～18岁遭受过虐待的青少年和13名健康对照长达5年随访分析发现暴露于儿童虐待的青少年在右侧扣带束到海马区域的FA值显著降低，同时随访时出现重度抑郁障碍的青少年与未发病的同龄人相比，其右侧扣带束-海马的FA值明显较低。FA对微观结构变化高度敏感，可反映微观结构完整性^[41]。这些区域FA值的降低提示海马微观结构的破坏以及海马相关神经环路的白质纤维受损，这些改变可能是导致抑郁症的部分原因。只是目前关于海马DTI的研究较少，研究的角度较单一，未来可以从多角度、多参数来进一步分析、探索。

3 青少年抑郁症患者海马fMRI研究进展

       fMRI通常指血氧水平依赖fMRI（blood oxygenation level dependent fMRI, BOLD-fMRI），它能非侵入性地在活体大脑上检测脑活动和功能连接情况^[42]。fMRI主要有两种研究模式，即任务态和静息态^[43]。

3.1 青少年抑郁症患者海马任务态fMRI研究

       任务态fMRI主要是利用各种刺激诱导局部脑组织BOLD信号发生变化，间接反映神经元的活动。常用的任务试验包括奖赏任务和面部表情识别等。

       RZEPA等^[44]在一项基于奖励和厌恶的小样本（高抑郁风险16人，低风险17人）任务试验中发现，13～18岁高危抑郁症风险青少年在努力阶段（获得一种愉快的味道或避免一种不愉快的味道）海马的功能活动减低，可能表明了抑郁青少年神经反应的降低。CHANTILUKE等^[45]在一项包括20名13～18岁青少年抑郁症患者的奖赏任务试验中发现当持续注意被奖赏时，重度抑郁症青少年右侧海马-前扣带回奖赏处理区域的激活减低，表明抑郁青少年涉及奖励区域的脑功能被抑制。神经奖赏功能异常被认为是抑郁症的一种可能的生物标志物。QUEVEDO等^[46]在一项基于面孔识别的神经反馈活动试验中发现43名12～18岁抑郁症青少年海马活动的激活较正常组慢，表明青少年抑郁症患者需要更长的神经反馈时间。QUEVEDO等^[47]还发现在自我面孔识别的过程中，识别快乐表情时海马的功能活动减低，在他人面孔识别过程中，识别快乐表情时海马的活动增加，表明青少年的抑郁与积极的自我相关视觉信息的联想和情绪处理能力不足以及对他人相同信息的处理能力亢进有关。LAU等^[48]通过对27名9～18岁患有焦虑症和/或重度抑郁症的未服药患者和31名年龄、性别和智商相匹配的健康青少年研究发现，青少年在情绪刺激下，特别是面对愤怒表情时，海马体会过度激活，可能与BDNF基因（Val66Met）调节有关，而BDNF的表达被认为介导应激诱导的神经元萎缩、细胞丢失和神经发生抑制对情绪失调的影响。此外，CAPITÃO等^[49]对29名13～18岁青少年抑郁症患者探究发现，在氟西汀药物治疗后青少年抑郁症患者海马在面对愤怒表情的时候功能激活减低。

       通过以上这些研究我们可以发现，青少年抑郁症患者的海马功能活动异常，在大部分消极的任务中海马功能被激活，而在积极的任务中海马功能活动减低。这与之前的一项综述^[50]结果一致，在负面的信息处理过程中海马的激活会增加，抗抑郁药物干预可以使这些激活模式正常化。一项Meta分析显示成年抑郁症患者的左侧海马异常神经活动显著高于青年抑郁症患者^[51]。这些结果可能跟抑郁症患者消极的认知以及负性偏见有关^[52]。任务态fMRI容易受多种因素影响，目前关于海马任务态fMRI的研究还相对较少，样本异质性大，导致试验可重复性较差，未来可能需要更多大样本和完善的任务设计来进一步验证之前的一些结果。

3.2 青少年抑郁症患者海马静息态fMRI研究

       静息态fMRI主要包括局部脑活动功能分析和功能连接分析^[42]。既往研究发现青少年抑郁症患者左侧海马低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）值降低^{[53, 54, 55]}，张午阳等^[56]通过探究78名12～18岁青少年抑郁症患者发现青少年抑郁症患者左侧海马的ALFF值降低与认知功能损害有关。ALFF可以用于反映各体素在静息状态时自发活动的强弱，从而反映局部神经元活动的强弱。青少年抑郁症患者海马ALFF的降低可能反映了静息状态下海马的神经活动减弱。然而之前一项成人抑郁症患者的Meta分析发现，在ALFF亚组中成年人左侧海马功能活动增加^[57]。这个结果的差异可能跟样本的异质性有关或者两个人群认知、情绪处理方式不同有关，具体有待进一步研究。此外，LI等^[58]通过研究14名12～17岁青少年抑郁症患者后发现，电抽搐治疗后伴自杀意念的青少年抑郁症患者左侧海马的节点中心度（degree centrality, DC）值增加，汉密尔顿抑郁量表评分的变化率与基线时（治疗前）左侧海马的DC值呈正相关。DC是衡量大脑网络中某一节点（脑区）重要性的指标，表示某一脑区与大脑其他脑区的相关性大小。这个结果提示海马功能活动的改变可以作为衡量治疗反应的指标。

       功能连接分析主要通过测量脑区之间神经元活动时间序列的相关性来确定脑区之间的联系。目前较为常用的是种子点法和图论等分析方法。近年来，虽然很多基于种子点的静息态功能连接研究发现成人抑郁症中海马和前额叶区域、岛叶、颞叶、小脑等多个脑区功能连接显著性改变^[59]，并且异常的功能改变可能与抑郁症状和记忆损害有关。但是，只有很少的几个研究探索了青少年抑郁症患者的海马功能连接改变，异常连接的脑区主要位于脑岛、右侧额中回^[60]、前额叶皮层^[39]等额-边缘系统区域，并且以功能连接减低为主。额-边缘系统与情绪调节有关，功能连接的降低可能反映了青少年抑郁症患者情绪调节功能的失调。既往研究发现功能连接的改变与环境因素、自杀企图、病程、抑郁症状等高度相关。如我们最近的一项研究发现青少年抑郁症患者左侧海马与双侧眶额叶及右侧颞下回的功能连接降低，并且家庭冲突介导了海马-眶额叶功能连接强度与抑郁症状之间的关系^[61]。HERRINGA等^[62]在一项有64名参与者的纵向社区随访研究中发现青少年海马与膝下前扣带皮层的功能连接降低介导了童年虐待与青春期内化症状（包括抑郁与焦虑）的关系。CHIN FATT等^[63]对72名10～26岁青少年抑郁症患者研究发现，青少年抑郁症患者较高自杀意图与海马-边缘网络的连接性减弱有关。WU等^[64]对109名抑郁症患者和70名健康对照基于图论分析发现，与对照组相比，抑郁青少年在默认网络区域（包括双侧海马体）表现出更多的节点中心性。此外，右侧海马结度与病程呈负相关，左侧海马结点效率与汉密尔顿抑郁评分呈负相关。另外，也有一些研究发现青少年抑郁症患者海马的功能连接没有明显异常，如CHI等^[65]对32名13～18岁青少年抑郁症患者的功能连接分析发现，在抗抑郁治疗前后，海马的功能连接均未发现明显异常。

       综上我们发现，青少年抑郁症患者海马的静息态功能活动减低及功能连接强度减低，这可能是青少年抑郁症患者认知障碍和情绪障碍的部分生物机制。大脑的复杂功能来自于不同脑区之间的信息交流，因此关注功能连接可能更好地理解海马在抑郁症发病机制中的作用。然而目前关于海马功能连接的研究还比较少，存在样本量较小、有合并证等缺点，并且部分研究仅探索了海马与感兴趣区的关系，忽略了海马与全脑的功能连接情况。未来我们需要更多地关注青少年抑郁症海马的功能连接情况及其与风险因素的关系。

4 青少年抑郁症患者海马MRS研究进展

       MRS是一种非侵入性的分析技术，可以分析大脑代谢产物的存在和浓度，常见的代谢产物包括的N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine and phosphocreatine, Cr）、谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）、谷氨酸复合物（glutamate+glutamine, Glx）、肌醇（myo-inositol, mI）和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）等，异常的代谢往往与疾病发展密切相关^[66]。既往关于抑郁症的MRS分析发现了多个脑区代谢的异常^{[67, 68]}，但是针对青少年海马的MRS研究较少。海马体包含丰富的Glu能神经元、GABA能神经元及Cho能神经元等，与神经递质传递和表达密切相关^[69]。探索青少年抑郁症患者海马MRS可以提高对抑郁症发病机制的认识。LEFEBVRE等^[70]通过对18名14～22岁抑郁症患者和15名健康对照的MRS分析发现与对照组相比，青年耐药性抑郁症患者的左海马区NAA浓度较低，右海马区Glx浓度更高。ZHAO等^[71]对30名13～20岁抑郁症患者MRS分析发现与对照组相比，抑郁组双侧海马的NAA/Cr值明显降低，右侧海马Glx/Cr值较低，右侧海马mI/Cr值较高。MANNIE等^[72]发现62名16～20岁有家庭抑郁风险的青少年右侧海马的Glx水平较高。但是CHENJI等^[73]对24名14～24岁体质量指数正常的青年抑郁症患者、20名13～22岁体质量指数较高的青年抑郁症患者和22名12～24岁健康对照组MRS分析发现青少年抑郁症患者海马的代谢未见明显异常。

       这些研究较为一致的是海马NAA的降低，NAA主要位于神经元内，在神经元线粒体内合成，NAA的降低可能代表了海马神经元结构和功能的损伤以及神经元的减少或萎缩，这可能与抑郁症的发生有关。Glx的结果不一致可能跟这些研究的关注对象不一致有关。Glu是脑内最主要的兴奋性神经递质，Glx的增高或降低主要反映了海马Glu和Gln代谢异常。Cho和mI波谱峰升高可能跟神经元退变有关^[74]。既往研究发现，海马的这些神经递质改变跟早期压力事件与应激有关，并且会导致情绪障碍和学习、记忆等认知功能障碍^{[75, 76, 77]}。未来可以进一步关注神经递质改变与临床特征的关系。

5 小结与展望

       综上所述，我们发现青少年抑郁症患者存在海马结构、功能和代谢的异常，并且这些异常可能更多地与早期不良经历和压力事件、环境因素有关，这可能是这些风险因素导致抑郁症的一种神经生物机制，进一步证明了海马在青少年抑郁症的发病机制中起着重要作用。

       此外，我们也发现了未来的一些研究方向：（1）未来需要更多关注青少年抑郁症与环境等风险因素的相关性，以期找到青少年抑郁症的神经生物学标志物，为抑郁症的精准防治提供重要帮助；（2）目前关于青少年抑郁症的海马MRI研究还比较少，大多数是横断面研究并且样本量普遍较小，异质性较大，结果也不一致，未来需要更多的纵向和大样本的研究来进一步探索海马在青少年抑郁症发病机制中的作用；（3）目前的研究较少关注海马亚区的改变，未来我们可以从更细微的亚区结构来进一步探索海马在抑郁症发病机制中的作用；（4）在青春期这个大脑发育的特殊时期，我们还需要考虑年龄和性别因素对疾病的影响；（5）我们认为大脑的功能应该是基于复杂的网络连接，而不是仅限于某个脑区，未来的研究应该多从功能连接和脑网络的角度来探索海马在青少年抑郁症发病机制中的作用；（6）未来可以结合更多新技术和新方法在疾病诊断、治疗和疗效监测等多方面来探索海马的作用。