0 前言

       重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种精神障碍，临床症状表现为显著而持久的快感缺失和心境低落，同时具有高发病率和高自杀率的特点。世界卫生组织将MDD列为全球疾病负担的第三大原因，并预测2030年的重症抑郁障碍将上升至世界首位负担疾病^[1]。据2019年我国精神卫生进行的横断面流行病学调查结果显示，我国MDD的终身患病率为3.4%，12个月患病率为2.1%^[2]。各国学者对MDD的治疗研究从未停滞，但临床常用的MDD诊断方法多为量表问卷，这种方法极易受主观性影响。MRI作为评估抑郁障碍的主要方法，具有技术多样性、无创性、无辐射、多参数的特点，可被应用于监测氯胺酮治疗MDD的有效性以及评估其治疗效果。本文重点阐述了多模态MRI在评估氯胺酮快速抗抑郁效果中的研究进展，有助于为抑郁症临床诊断以及治疗后评估提供技术支持。

1 抑郁症谷氨酸能机制的异常

       谷氨酸（glutamate, Glu）是一种重要的兴奋性神经递质，广泛分布于中枢神经系统。近年来，多项研究证明，MDD患者的Glu系统的异常将损坏大脑的突触可塑性并且影响人类的情绪、认知、学习和奖赏等基本过程^[3]。Glu系统在神经生物研究以及MDD的治疗方面发挥了不可或缺的作用^[4]。有研究表明，兴奋性Glu神经元和抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric, GABA）中间神经元缺陷可能会导致皮层和海马区的信号完整性退化，使MDD患者大脑的连接性和网络功能也发生变化^[5]。而且针对Glu系统的抗抑郁药物快速起效也再次验证此说法^[6]。研究表明，调节MDD患者Glu系统的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic, NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate, AMPA）、红藻氨酸受体和代谢性Glu受体出现异常，这种异常与抑郁症状的病理生理有关^[7]。因此，及时发现Glu系统的改变以及维持Glu系统的稳态在MDD的治疗和抗抑郁药物的研发中至关重要^[8]。

2 氯胺酮快速抗抑郁的机制

       传统抗抑郁药物通常要2～4周才起效，导致MDD患者致残率和自杀率增高，而且传统的抗抑郁药物具有像失眠、头痛、恶心和易怒等副作用，因此临床需要一种起效快、安全性高且易评估疗效的药物^{[9, 10]}。

       2000年，BERMAN等^[11]首次将氯胺酮应用于重症MDD患者，该试验的患者以随机、双盲的方式接受间隔至少1周的两天治疗，方式为静脉注射0.5 mg/kg的盐酸氯胺酮或生理盐水40 min。结果发现，注射亚麻醉剂量的氯胺酮确实对MDD患者达到了快速抗抑郁的结果，而且这种效果可以持续2周，该试验推动了氯胺酮在抗抑郁方面的研究。

       关于氯胺酮的抗抑郁机制，目前普遍认为氯胺酮是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，通过抑制NMDA受体而发挥抗抑郁作用^[12]。这种阻断导致锥体细胞解除抑制，进而调节Glu系统，再导致持续的AMPA受体激活^{[13, 14]}。这使脑源性神经营养因子上调，并通过诱导雷帕霉素靶蛋白1信号通路及细胞外调节蛋白激酶激活^[13]，促进神经细胞生长发育和突触的形成与传递，调节突触可塑性，从而发挥抗抑郁作用^{[15, 16]}。也有研究表明，MDD发生与中枢神经系统中单胺类递质释放减少密切相关，氯胺酮以剂量依赖方式显著增加中枢神经系统单胺类递质释放单胺类神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等），从而达到快速抗抑郁的效果^[17]。

3 多模态MRI在评估氯胺酮快速抗抑郁效果

       在临床研究中，多模态MRI为个体化治疗提供了一种无创性和可重复性的评估方法，不同的神经成像方法被用来研究MDD的神经生物学机制。这些技术提供了关于MDD患者大脑结构、功能脑网络和代谢的有价值信息，在临床MDD的诊断、治疗以及抗抑郁药物的研发方面发挥了巨大优势。

3.1 磁共振结构成像

3.1.1 基于脑区体积的磁共振结构成像

       磁共振结构成像主要是通过反映MDD相关病变脑区的结构和体积病变来判断MDD的病理改变和抗抑郁药物的治疗效果，可以定位到具体的脑区。以往的研究表明，MDD患者的脑结构普遍存在海马体积减小的病变特征^{[18, 19]}。海马萎缩是各种情绪障碍的特征。大量研究表明，MDD患者的特定脑区都发生了萎缩，如前额叶皮层、岛叶和杏仁核等脑区，但是以海马萎缩为主^{[20, 21]}。牟静平等^[22]研究表明MDD患者不同脑区的体积改变与性别差异也有关系。

       ZHOU等^[23]报道MDD患者在连续12天滴注氯胺酮（0.5 mg/kg）6次后，磁共振结构成像显示相比对照组右侧海马体积显著增加，并且提出海马体积增加是一种独立的神经生物学效应。ABDALLAH等^[24]研究结果显示，在氯胺酮治疗后，左侧海马也出现体积增大的改变。ABDALLAH等^[25]另一项研究发现，MDD患者治疗前左侧海马体积与抑郁严重程度的快速改善之间存在显著相关关系。同样也有研究发现，氯胺酮治疗也会使其他相关脑区体积有所改变^[26]，但海马区改变仍是最多的研究结论。这也提示我们，MRI显示的MDD患者海马体积改变可以作为一个评估氯胺酮快速抗抑郁疗效的指标。

       通过脑区体积改变来评估氯胺酮的抗抑郁效果，有利于临床判断抑郁症患者所处的不同病程和预后阶段。但是，个体差异性和其他因素会对脑区体积的结构成像造成一定的干扰。未来可通过与其他成像方法联合使用，来对MDD患者进行更准确的结构改变评估。

3.1.2 基于扩散张量成像的磁共振结构成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种常见的磁共振结构成像方法。DTI可以确定大脑神经纤维束的位置和方向，定量分数有各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等参数，从脑内微观结构变化方面上反映抑郁障碍的病理生理学^[27]。

       一项Meta分析结果显示，与正常人相比，MDD患者的皮质（额叶、颞叶和枕叶）和皮质下脑区（杏仁核和海马体）连接前额叶皮层的白质束出现FA值减低的情况^[28]。CHEN等^[29]的Meta研究结果表明，右侧额叶和右侧额上回的FA值的降低与抑郁症状的严重程度和病程呈负相关。应用图论分析结果显示，MDD患者的右侧海马CA3/4亚区的节点强度降低，右侧海马齿状回的聚类系数降低^[30]。这提示我们大脑白质纤维束的完整性丧失在MDD的发病机制中发挥了重要作用。

       SYDNOR等^[31]研究结果显示，相比于注射氯胺酮治疗前，在治疗4 h后，MDD患者的左下纵束、右下纵束、左上纵束和右钩状束的FA显著增加，且发现治疗前的左侧扣带束和左侧上纵束FA值越大，氯胺酮24 h后抑郁症状的改善越明显。此外，VASAVADA等^[32]研究显示，在接受氯胺酮治疗24 h后，抑郁症状缓解的患者相比于没有缓解的患者扣带回和胼胝体小钳区的FA值增大，扣带回的径向扩散系数（radial diffusivity, RD）出现互补减少。这表示氯胺酮治疗后脑白质微观结构改变和DTI定量分数改变可能与氯胺酮快速抗抑郁疗效有关。

       DTI的优点在于可以微观描述白质纤维束改变且可以定量描述不同阶段的抗抑郁预后情况，为临床提供在微观神经纤维层面上的结构改变指标。普通的DTI只能显示每个位置的一个主要纤维方向，但是人脑的神经纤维大多是相互交叉的，未来可通过更先进的DTI技术来改进这一点。

3.2 磁共振功能成像

3.2.1 基于功能连接的磁共振功能成像

       功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）是一种依赖检测大脑血氧饱和水平变化来反映大脑在激活或静止状态下对神经活动变化的成像技术，可以提供氯胺酮发挥快速抗抑郁作用时大脑功能网络活动的变化，使我们更加深刻地理解抗抑郁机制发生时的脑环路机制。研究表明，MDD患者的默认模式网络（default mode network, DMN）、执行控制网络（executive control network, ECN）和突显网络（salience network, SN）出现连接障碍，MDD认知和情绪障碍可能与异常的功能网络连接有关^[33]。苏日娜等^[34]研究也表明，首发轻-中度MDD患者的DMN内、外脑区功能连接（functional connectivity, FC）异常，内侧前额叶皮质及后扣带回皮质与多个脑区连接异常。CHEN等^[35]的研究显示，难治性抑郁症（treatment resistant depression, TRD）患者的额叶皮质与纹状体出现FC降低，并且这种降低还可以预测TRD治疗后的反应。

       氯胺酮治疗后fMRI研究显示，右侧前额叶皮质和亚膝前扣带回皮质之间的FC增加与治疗反应呈正相关^[36]，额叶皮质与纹状体连接正常化^[37]。近年来，缰核作为一种参与奖赏和情感状态的大脑核团，也成为氯胺酮抗抑郁的研究热点。研究发现，注射氯胺酮后，抑郁相关评分表分数的下降与右侧缰核和右侧额极、右侧枕极、右侧颞极、右侧海马旁回及左侧枕叶皮质之间的FC增加有关^[38]，且抗抑郁效果与缰核和DMN之间的连接强度具有相关性^[39]。VASAVADA等^[40]研究表明，单次注射氯胺酮后右侧杏仁核至右侧ECN的FC增加，杏仁核到左侧ECN的FC减弱但连续注射后FC增加，同时氯胺酮注射使左侧杏仁核与SN之间的FC减小。因此在一次剂量和多次剂量氯胺酮注射后对相关大脑回路的影响的重要性不能被低估。这也提示我们，氯胺酮可能通过在情绪调节过程中使大脑功能正常化而起到抗抑郁的作用。

       FC评估氯胺酮抗抑郁效果的优势是可以在病变早期及时发现多个脑区及网络连接异常，及时发现氯胺酮诱导的脑区功能改变。但是伴随神经活动所产生的生理变化限制了基于FC的磁共振功能成像的空间和时间分辨率，未来需要进一步提高这一技术的准确性。

3.2.2 基于波谱的磁共振功能成像

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）技术可以量化脑组织神经代谢物质并根据代谢物变化情况预测抑郁患者的发病情况和治疗效果。研究揭示，抑郁症状的出现多伴随着不同脑区的Glu降低。近年来，多项MRS研究显示MDD患者的海马区、前额叶皮质和前扣带回等脑区出现Glu值或Glu复合物（glutamate+glutamine, Glx）下调的情况^{[41, 42, 43]}。同时也有研究指出抑郁发病后Glu值增加^{[44, 45]}或者Glu值下调但伴随谷氨酰胺（glutamine, Gln）值增加^[46]。另有研究指出，前扣带回的Glu水平与MDD患者体验愉悦的能力呈正相关^[47]。除Glu变化外，也有研究报道其他代谢物质的改变，如海马区的N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）值减低^[41,48]和背侧前额叶皮层GABA值的下降^[46]。

       MILAK等^[49]研究指出，在进行氯胺酮治疗后，MDD患者的前额叶皮质的Glx值和GABA值出现快速显著增加。同样CHOWDHURY等^[50]的大鼠实验也指出，注射氯胺酮后前额叶皮质也出现Glu的快速增加。且有研究证明，前额叶皮质的Glx的变化水平与氯胺酮的剂量和抗抑郁作用有关^[51]。但并不是所有的研究都支持Glu增加的结论，有研究发现氯胺酮的注射不会影响脑内Glu的水平^[52]。这可能与MDD的异质性和MRS成像有关。但大部分的数据都提示我们，MRS检测的Glu水平的增加与氯胺酮的快速抗抑郁作用相关。

       MRS技术可以将抑郁症发病过程和氯胺酮治疗过程中多种代谢物定量表现出来，以实时显示不同脑区的多种代谢物质改变。MRS成像技术受体素大小限制，且对磁场的场强和均匀性要求较高，这是仍需进一步解决的问题。

3.2.3 基于动脉自选标记的磁共振功能成像

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）作为一种无创且无须外源性对比剂的磁共振灌注成像方法，可灵敏评估和定量评价由药物治疗而引发的不同脑区相关脑血流量（cerebral blood flow, CBF）改变，来进一步评估MDD患者预后疗效。研究发现，MDD患者的CBF结果呈现出多脑区改变。与健康对照组相比，MDD患者的左侧小脑后叶、左侧颞中回、双侧楔前叶、右侧前回、顶下小叶、纹状体和双侧丘脑等脑区的CBF增加^{[53, 54, 55, 56]}，MDD患者的右侧前额叶下部皮质、前扣带回皮质、额下回、脑岛回、枕中回和双侧颞上回等脑区的功能区域的CBF降低^{[55, 56, 57]}。由于抑郁症发病原因和发病时期不同，不同研究在相同脑区可能会出现相反结果^[58]。近几年的研究结果指出，MDD患者的抑郁量表评分与相关脑区的CBF改变具有相关性^{[53,55, 56]}。RAMASUBBU等^[59]的一项使用支持向量机对MDD患者和对照组的研究发现，基于CBF特征的分类准确率达到77.3%，ASL测量有潜力被用于将MDD患者与对照进行分类。

       SAHIB等^[60]研究结果显示，单次注射氯胺酮治疗后，扣带回和视觉关联脑区CBF增加。在连续进行氯胺酮治疗后，双侧海马和右侧脑岛的CBF减少。GÄRTNER等^[61]研究结果显示，单次静注氯胺酮后24 h后，丘脑CBF增加且与抑郁症状的缓解具有相关性。

       ASL成像对于评估氯胺酮快速抗抑郁效果相比fMRI提供了疾病治疗进展中的更多定量信息，并且可以跟踪随时间推移的CBF变化来预测复发和治疗效果。但ASL存在一定的缺点，如信噪比低和后处理困难，故仍然需要深入研究。

4 总结与展望

       氯胺酮的快速抗抑郁作用体现在多个脑区的结构和功能改变。研究显示，MDD发病和治疗的关键脑区多为前额叶皮层、海马和前扣带回；另外，我们也应该关注新的发病脑区，例如缰核等，这些脑区的改变可以用多模态的MRI技术进行检测。然而，MDD的异质性、不同发病时期以及氯胺酮的异质性也在一定程度上限制了相关研究。

       磁共振结构成像可以准确检测到脑区体积和白质纤维束改变，可以准确定位到具体脑区，但大脑的结构病变相对发生较晚，可能会错过早期的MDD诊断和治疗；磁共振功能成像在早期提供了大脑的功能网络、代谢物改变和脑血流量改变情况，同时提供多种功能改变信息，但成像时个体特异性较高且对磁场均匀性要求高，可能对MDD病变脑区敏感性较低。因此，我们需要不断探索成像更敏感更准确的成像方式（例如Glu化学交换饱和转移等^[62]）和多种成像技术相结合的方法来进一步探究氯胺酮治疗MDD的作用机制和疗效评价。总之，多模态MRI在评估氯胺酮快速抗抑郁效果中具有很大的发展潜力和前景。