0 前言

       缺血性脑卒中（ischemic stroke, IS）作为脑卒中最常见的类型，是我国最主要的死亡和致残原因，脑卒中后70%以上患者存在运动功能障碍^{[1, 2, 3, 4]}。经典理论认为针刺通过激发穴位深层感受器使神经末梢产生冲动，冲动沿外周神经向中枢发放，经各级中枢整合调节，再经神经或神经体液途径作用于脏腑器官实现疾病的治疗^{[5, 6]}。针灸治疗等方法已成为辅助治疗脑卒中后运动功能障碍的重要手段^{[7, 8]}。血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）是一项生理状态脱氧/含氧血红蛋白信号变化测定技术^{[9, 10]}。针刺改变神经可塑性，应对环境改变作出结构及功能上的适应性变化^[11]。神经可塑性促使针刺后大脑运动功能重建，运用BOLD-fMRI技术观察脑功能信号变化并研究针刺治疗肢体运动功能障碍的恢复机制成为目前研究IS康复治疗的热门方法。BOLD-fMRI技术可以直接显示针刺效应在中枢神经的定位^[12]，对于揭示针刺这一传统中医康复治疗方法的理论机制具有十分重要的作用。针刺对于IS恢复的具体康复机制仍不完善。本文对针刺治疗IS运动功能障碍康复BOLD-fMRI的国内外研究进行综述，以期为针刺治疗IS的临床应用提供机制上的脑网络连接理论支持，为今后深入开展相关针刺脑卒中功能磁共振成像方法学研究提供参考。

1 BOLD-fMRI研究针刺IS运动功能障碍康复机制进展

1.1 局部一致性

       局部一致性（regional homogeneity, ReHo）通常使用肯德尔一致性系数衡量给定体素与相邻体素的时间序列同步性，可以直接观察局部脑区神经活动时间的同步情况。一般而言，ReHo值降低反映脑区神经元损伤的存在，ReHo值升高表示局部脑区内部时间上神经元激活一致。杨浩等^[13]发现单侧皮质下脑卒中运动功能障碍患者静息态神经功能活动异常与运动功能严重程度密切相关，认为ReHo分析可以作为评估脑卒中患者运动功能障碍的一个重要影像学指标。先前王友等^[14]通过观察电针治疗肢体功能障碍IS患者基底节区ReHo值改变以及针刺前后大脑运动皮层ReHo值变化，验证了脑卒中后大脑运动皮质功能重组客观存在，并参与了运动代偿。近年来LIU等^[15]运用国际标准头针治疗发现以左侧颞中回（含BA21）为主，向BA37延伸的脑区，及以左侧BA40、角回为主，向BA7延伸的急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者脑区ReHo值增强，证实针刺能特异性加强优势大脑半球运动协调相关脑区局域性功能活动。LÜ等^[16]运用ReHo方法研究证实基底节区、岛叶及运动相关区参与了针刺治疗AIS患者的神经重塑。黄姬玲等^[17]运用ReHo方法发现针刺头穴存在即刻效应。一系列运用ReHo方法的脑卒中研究表明ReHo能够大致定位运动功能障碍异常脑区，有助于评估针刺治疗对运动相关脑区的激活水平并发现针刺后运动功能障碍的神经中枢恢复机制。受限于ReHo研究本身，大多数研究局限于病灶相邻区域，且主要固定于患侧半球，缺乏健侧半球及整体区域脑功能影响的针刺机制诠释。

1.2 低频振幅

       低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）也属于局部功能活动的特征分析方法，通过体素活动强度反映脑区之间信号活动强度。早期动物实验发现电针刺激IS大鼠百会穴（DU20）和深庭穴（DU24）可以增加感觉运动网络ALFF值，对IS大鼠发挥保护作用^[18]。后期临床试验观察到针刺脑卒中患者后运动网络相关脑区比值低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）差异减少，为针刺治疗脑卒中运动相关脑区神经网络提供实践依据^[19]。将fALFF作为影像标记物，王想敏等^[20]发现脑卒中运动功能障碍患者患侧丘脑区神经功能活动异常大于解剖结构损伤，脑卒中运动功能障碍ALFF/fALFF方法研究不再局限于患侧相应运动脑区，健侧大脑半球运动功能补偿作用逐渐被提及^[21]。M1区作为重要运动功能区，研究发现脑卒中后恢复期患者M1区皮质厚度降低，该区域任务诱发ALFF值与静息态功能连接（functional connectivity, FC）度升高，甚至结构受损M1区也保留了功能重组潜力^[22]。这些研究被用于脑卒中后运动功能恢复针刺位置及方式指导。如李甲笠^[23]通过ALFF+ReHo值观测发现间歇性theta节律刺激结合电针方法增加运动皮层兴奋性，帮助恢复脑卒中后上肢运动功能障碍。LIU等^[15]发现头针治疗AIS患者使颞上回和颞中回延伸脑区ALFF值增强，而颞上回已被证实参与简单自主运动^[24]，从而证明增强颞上回局灶性神经元活性与针刺改善脑卒中后运动功能障碍有关。这些脑活动波动幅度研究参数设置较为统一，不同研究之间的坐标分析关联性较强，展现了较高的稳定性和可重复性，为针刺IS运动功能研究提供了运动功能特定区域振幅变化，从神经元活动状态解释了IS运动区域的神经元活动情况并指导针刺治疗。后期研究中提出了健侧大脑半球特定区域的补偿作用，但仍缺乏整体区域脑功能针刺影响研究。

1.3 FC

       脑区神经活动整合为网络模式，分析不同脑区之间FC^{[25, 26]}，常用分析方法包括基于种子点或感兴趣区FC分析、独立成分分析（independent component analysis, ICA）、主成分分析等。LI等^[27]通过针刺皮质下脑卒中患者百会、风池等穴位后发现皮质运动相关区域之间的FC强度显著增强，尤其在双侧运动皮质、辅助运动区、中央后回显示接近正常水平的更强FC性。

       近年于春水教授提出脑卒中后大脑半球间FC增强以及认知脑区功能的改善有助于患者的运动功能恢复^[28]，方继良教授认为针刺后产生了以默认网络（default mode network, DMN）为主，波及感觉运动、注意等多组功能网络广泛效应，形成特异性调节作用^[29]。认知领域运动功能障碍康复方向逐渐受到重视。例如CHEN等^[30]基于种子点FC研究发现针刺阳陵泉穴（GB34）可增加运动认知连通性，降低未受影响运动皮质对同侧损伤区域代偿，对脑卒中运动功能障碍患者康复有一定促进作用。易小琦等^[31]确定初级运动区（M1区）为种子点，发现针刺可有效促进IS患者功能恢复，针刺后双侧M1区与右侧中央前回和额中回的FC显著增强，有助于解释针刺促进脑卒中患者运动功能恢复的重塑机制。杜钟名^[32]采用ICA方法得出不同患侧IS患者脑功能模式存在一定差异，针刺患侧GB34对于不同患侧患者会导致治疗效果差异。CHEN等^[33]在兴趣点-功能神经成像分析研究中发现针刺外关穴（TE5）可以增加双侧感觉运动网络（sensorimoter network, SMN）协作。FU等^[34]研究发现针刺GB34可以调节脑卒中运动功能障碍患者多个脑网络，并可能通过以DMN为中继站在高级认知网络和SMN之间传递信息来整合有效连接网络。LIU等^[35]研究发现头针加强AIS患者认知-运动功能网络FC，促进运动功能障碍恢复。以上这些联系认知功能或整体网络功能重塑的针刺研究有助于临床IS患者运动功能障碍康复指导，建立了良好的全脑不同区域功能网络及结构相关性分析。目前研究正在从传统的正激活领域（感觉运动网络）过渡到正、负激活（默认网络+感觉运动网络）结合领域的多网络双激活通道方式研究。

1.4 动态功能连接

       FC网络相关研究多假设FC在静息扫描过程中保持恒定，实际上FC会随着时间波动。基于静息态的动态功能连接（dynamic functional connection, DFC）是一种研究大脑短期FC动态变化的新方法。BONKHOFF等^[36]通过对AIS患者感觉运动网络DFC分析发现皮层感觉运动区、皮层下或小脑区域内部呈高度正相关。同时也提出^[37]AIS患者FC时间属性研究中发现区域密连状态表现最为隔离，皮层感觉运动区与小脑及视觉区高度负性域间连接，隔离动态增加表明脑卒中急性期功能下降及丧失。CHEN等^[38]将亚急性期IS患者进行DFC分析发现运动执行网络种子区与楔前回、扣带回等脑区的DFC差异有统计学意义，同侧M1区、对侧中央前回的DFC与Fugl-Meyer运动功能评分呈负相关，运动功能与中央前回FC时间变异性显著相关，提示DFC可能是反映脑卒中后运动功能的潜在指标。WANG等^[39]研究发现神经指导干预显著增加感觉运动网络等脑网络的时间变异性，改变神经可塑性，实现IS患者可持续运动功能改善。由于脑卒中后脑功能重塑机制在于功能区转移和次级功能区功能代偿^[40]，动态功能网络的说法逐渐被提及，如肖瑞珠等^[41]研究认为动态功能网络能够客观反映大脑功能变化，能更早、更客观地反映脑卒中患者功能改变，未来可能成为一种脑卒中患者功能的新临床辅助诊断工具。这些基于脑网络FC时变特征观察的研究，可捕捉短时间尺度上的时变连续特征，反映脑复杂功能组织的变化和联系，观察短时间内与其他网络间联系切换即从高级皮层到低级皮层的多级别控制机制，动态地阐述了针刺IS运动网络FC状态改变，从而在特定阶段指导临床治疗，甚至可能成为观察针刺IS运动功能的动态生物学标志物。同时我们发现，针刺IS前后运动功能负激活领域DFC研究仍然缺失。

1.5 体素镜像同伦连接

       体素镜像同伦连接（voxel mirror homunculus connection, VMHC）作为研究双边半球镜像区域相关性的主要FC方法，已经证实运动功能障碍脑卒中患者主要与中央前回VMHC值降低有关^{[42, 43, 44]}。根据功能重组理论，我们推测VMHC值的变化可能是由大脑局部区域变化造成。此前研究表明，AIS患者大脑半球同侧感觉运动皮层VMHC值下降^[45]，而针刺干预后，双侧BA6和BA8功能活动的同步性立即得到加强。BA6和BA8共同构成前运动皮层区（primary motor cortex, PMC），PMC在运动学习中具有特殊作用^[46]，被认为是一个重要补偿初级运动皮层的大脑区域，利于控制双侧半球运动功能^{[47, 48]}。研究^[15]证明针刺结合传统西药可增加PMC中VMHC值，强化双侧额叶运动控制相关脑区（BA6和BA8区）的协调模式，利于针刺AIS患者的调节代偿机制。VMHC方法作为目前热门局部脑区体素量化研究方法，对给定体素的时间序列与对侧半球镜像体素的时间序列之间功能连通性进行评估，从而定量地反映两侧半球间直接交互作用，在患侧向健侧区域过渡的镜像同伦研究中更好诠释针刺IS脑重塑机理。目前研究集中于双侧对称区域对比VMHC研究，缺乏双侧大脑非对称区域针刺机制研究，且缺少动态量化体素研究。

1.6 图论

       基于图论分析工具箱（graph analysis toolbox, GAT）的脑网络分析应用数学概念，定量分析脑网络拓扑特征描述脑内信息处理机制，解释功能网络组织模式。LIU等^[49]通过观察针刺健康受试者脑功能网络小世界特征变化证实脑功能网络在静息态下小世界网络属性存在，同时针刺干预显著提高网络局部效率，推测针刺对局部效率特异性调节作用可能与功能网络内局部区域重组有关，提供针刺脑效应机制指导。HAN等^[50]基于GTA分析观察针刺脑卒中患者全脑功能网络影响发现小世界特性、、标准化聚类系数、全局效率及平均局部效率均有下降，针刺干预后网络聚类系数和平均局部效率显著提高。研究认为针刺即刻脑效应促进受损功能网络重组，提高全脑网络分离功能，从大尺度水平初步阐述针刺治疗脑卒中的脑重组效应。以上图论分析从全脑结构网络及其间纤维连接模式探讨整体网络在拓扑属性及脑区间结构组织形式及信息整合模式特点解释了IS患者运动功能障碍针刺恢复机理，但特定具体运动网络分析研究较少，如SMN及DMN网络针刺前后方向、权重、形式及时间尺度等具体属性分析。

1.7 任务态

       针刺治疗脑卒中任务态研究，主要利用组块设计或事件相关设计的试验方案，将干预前后静息/任务态对比，分析针刺前后患者健侧及患侧脑区的激活/负激活效应，探讨针刺即刻或持续效应。CHEN等^[30]发现针刺脑卒中偏瘫患者GB34的运动任务态研究中，患侧大脑前额叶及小脑显著激活，而健侧中央前回、中央后回、辅助运动区等运动区负激活，针刺干预显著增强了患者运动认知相关功能区之间联系。最近WANG等^[51]分别在静息、运动任务及针刺GB34状态下运用被试功能相关分析及被试相关分析研究中进行了针刺IS共性激活及抑制模式的运动功能障碍神经可塑性探讨。任务设计比较灵活，多种相关事件的设计极大丰富了针刺运动功能障碍机制探讨，即时效应的反馈对针刺效应更具针对性研究。但大部分研究固定于少数特定穴位，缺乏组穴及复杂针刺事件设计的针刺IS任务态佐证研究。

2 总结与展望

       针刺IS运动功能的ReHo分析、ALFF/fALFF分析及基于种子点或感兴趣区的FC分析研究成果较多，而如DFC分析、ICA-FC分析、图论分析等复杂网络理论分析讨论针刺机制方面文献较少且较局限。可以看出，针刺IS运动功能研究已完成从局部区域或特定区域向健侧、全脑整体脑网络研究的过渡，从体素研究向脑网络研究的转化，并进一步向全脑整体网络研究深入，研究的深度与广度在横向和纵向上均呈现不断拓展的趋势。同时，将BOLD-fMRI相关参数作为影像标记物，对相邻脑区、对称脑区及全脑重塑定量跟踪观察分析，利用如传统FC分析、VMHC分析及传统脑网络分析等研究方法已成为目前针刺IS机制主流研究手段。默认网络的提出，运动认知概念的普及，尤其对于IS患者基于DMN及SMN网络映射的运动认知及运动完成结合研究可以很好地解释运动功能障碍针刺康复机理，目前这方面的复杂脑网络功能研究尚不完全。在以后的研究中可以采用组穴、真假穴、复杂针刺任务设计，从SMN及DMN双动态网络方面分析针刺前后运动FC及属性变化，可以从多中心网络、时空联系、整体网络图论精细分析方面更好地阐释针刺IS运动功能障碍康复机制；同时未来可能需要设计更精准的针对IS不同分期、不同亚型的动态定量局部功能分析，探索更高级的ReHo等体素分析方式；为疾病的精准诊疗提供依据，优化治疗方案，提高患者生活质量。