0 前言

       胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，2021年第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（the fifth edition of the WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System, WHO CNS5）更新，组织学级别用阿拉伯数字代替罗马数字，即1～4级，并且简化常见成人型弥漫性胶质瘤的分类，即包括3种类型：星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤及胶质母细胞瘤^[1]。其中WHO 2、3级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤被称为较低级别胶质瘤（lower-grade glioma, LrGG）^[2]，具有高度可变的临床行为，不能根据组织学分类进行充分预测，给临床管理带来了挑战。2016年WHO CNS首次提出，弥漫性胶质瘤的诊断应主要基于分子特征。LrGG的两个关键分子是异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）和1号染色体短臂及19号染色体长臂（1p/19q）。临床确定基因状态需要通过侵入性的立体定向活检或明确切除的组织标本，具有相关的手术风险和抽样误差的可能性。近年来，MRI已经成为诊断神经胶质瘤和监测其治疗反应的一种重要的非侵入性方法，并与多种分子生物标志物相关联。此外，人工智能正在成为解决传统视觉评估局限性的一种解决方案，从而提供更客观的放射基因组关联方法。因此，本文就常规、功能MRI技术及影像组学在LrGG临床诊疗中的研究进展进行了系统总结，首先介绍了LrGG的分子分型及其术前预测，随后阐明了当前LrGG组织学分级面临的难题，并回顾了近年来与分子分型相关的预后预测及疗效评估方面的研究成果，最后对该领域当前面临的挑战和未来的发展方向作出了深入思考和前瞻性的展望，以期为LrGG精准诊疗的开展与实施提供依据。

1 预测分子亚型

       IDH是三羧酸循环的关键性限速酶，IDH1和IDH2的突变作为脑胶质瘤重要的分子标记，与患者预后及靶向治疗息息相关。1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤的特征性分子标记物，与更好的预后和化疗敏感性相关。根据IDH突变与否和1p/19q编码状态可将LrGG进一步分为3个分子类型：（1）IDH突变-1p/19q共缺失型（IDH mutation and 1p/19q codeletion, IDHmut-Codel）；（2）IDH突变-无1p/19q共缺失型（IDH mutation and no 1p/19q codeletion, IDHmut-NonCodel）；（3）IDH野生型（IDH-wild type, IDHwt）。IDHwt LrGG可能是一个异质性组，2021年新的分类将具有特定分子特征的IDHwt胶质瘤定义为胶质母细胞瘤。IDHmut-Noncodel胶质瘤的预后介于另外两种分子亚型胶质瘤之间。此外，TP53和α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征X连锁基因（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked, ATRX）突变也被认为是LrGG的相关标志，并且二者与1p/19q共缺失互斥^[3]。本文讨论IDH及1p/19q两种基因。

       常规MRI（conventional MRI, cMRI）序列包括T1WI、T2WI、T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列及T1加权对比增强成像（contrast enhanced T1 weighted imaging, CE-T1WI），可用于评估肿瘤基本特性，有助于预测分子标志物。最特异的视觉MRI特征是“T2-FLAIR错配征”，此特征被定义为T2WI图像上均匀或接近均匀的高信号，FLAIR图像上除了周围的高信号边缘外呈相对均匀或接近均匀的低信号^[4]，是诊断IDHmut-Noncodel LrGG的不敏感但高度特异的征象，总体特异度为96%～100%，但敏感度仅31%～50%^{[5, 6, 7, 8]}。然而，该征象偶尔在少数其他肿瘤，甚至非肿瘤性病变中呈阳性^[9]，因此必须谨慎解释该征象。此外，IDHmut脑胶质瘤通常更可能表现出单侧生长模式、清晰的肿瘤边缘、均匀的信号强度和较低的对比增强^[10]。研究显示IDHmutLrGG是区域特异性的，最常发生在额叶，特别是在侧脑室嘴侧延伸部周围的区域，表明该区域可能是IDHmut胶质瘤的起源细胞^[11]。BAHRAMI等^[12]发现与IDHwt胶质瘤相比，IDHmut胶质瘤的FLAIR信号更高，而IDHwt患者更易呈现出边缘强化的特征。对于1p/19q状态，1p/19q共缺失与肿瘤位置之间也存在显著相关性，该分子亚型的肿瘤可能优先出现在额叶、顶叶^[13]。此外，钙化的存在^[14]、模糊的肿瘤边界^[15]和不均匀的信号强度^[8,16]高度提示胶质瘤的1p/19q共缺失状态。肿瘤边界不清晰的原因尚不清楚，有学者认为其原因可能是正常的脑组织被1p/19q共缺失的肿瘤组织侵入性地包围^[17]，瘤内异质性信号可能是由瘤内出血、坏死或钙化造成。

       这些cMRI特征缺乏量化结果的能力。作为神经胶质瘤遗传亚型分类的非侵入性技术，先进的功能MRI技术具有明显优势。从扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）获得的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）已经预测了神经胶质瘤的基因型。一项研究结合平均ADC（ADCmean）与正常白质ADC（ADCNAWM）比值、年龄和肿瘤形态学特征构建了两个预测模型来预测WHO Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤中IDH的状态，模型的预测准确率分别为92%和91%^[18]。另一项研究结果则表明IDHmut-NonCodel肿瘤与IDHmut-Codel肿瘤两组间的ADCmean差异无统计学意义（P＞0.05）^[19]，单独ADC模态不足以区分1p/19q共缺失和非共缺失肿瘤。XU等^[20]证实酰胺质子转移（amide proton transfer-weighted, APTW）成像在预测胶质瘤IDH突变状态方面具有良好的性能，与IDH1突变型病变相比，IDH1野生型病变通常与相对高的APTw信号强度相关。与单一成像序列相比，结合功能成像技术的多模态成像可以显著提高诊断性能。一项研究证明，cMRI区分1p/19q共缺失状态的AUC为0.66，敏感度和特异度分别为71.23%和52.17%，cMRI、DWI、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）和动态磁敏感对比灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging, DSC-PWI）数据的组合获得了区分1p/19q共缺失状态的最高AUC（0.88），敏感度和特异度分别为80.36%和78.57%^[8]。

       基于MRI的影像组学特征覆盖整个肿瘤体积，通过使用基于强度直方图、几何学和纹理分析等的数千种图像特征，可以有效地识别与LrGG相关的不同图像生物标记物，从而促进胶质瘤分子亚型预测^[21]。为了处理纹理分析提供的高维度数据，机器学习算法被广泛用于为肿瘤分类和预后预测创建可靠的统计模型。樊建坤等^[22]基于术前T2-FLAIR图像的影像组学模型预测LrGG的1p/19q状态，建立的支持向量机模型在训练组和验证组中的AUC值分别为0.839、0.820，有效地预测了1p/19q缺失状态。然而，FELLAH等^[23]基于多模态MRI图像提出了单变量分析和多变量随机森林模型，结果证明，与cMRI相比，DWI、PWI和磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）成像对确定1p/19q状态没有帮助。既往研究表明，T2-FLAIR错配征可能比影像组学更有把握地预测IDHmut-Noncodel的胶质瘤^[6,14]。然而，当缺乏这些具有重要预测价值的常规特征时，预期影像组学将比其他cMRI特征具有更好的预测性能。LEE等^[24]证明T2-FLAIR错配征结合ADC或脑血容量（cerebral blood volume, CBV）直方图参数可提高IDHmut-Noncodel胶质瘤的识别率，易于临床应用。因此，使用常规视觉MRI特征与影像组学的组合可以实现更优分类。

       常规影像学检查显示的LrGG生长部位、瘤内继发改变、生长特点、浸润范围等以及功能成像和影像组学反映的不同基因表型LrGG的特点有助于术前预测LrGG分子分型。但目前的研究多使用回顾性单或多机构数据，前瞻性数据集将为临床提供进一步的有效性和信心。同时，未来的工作可更多应用先进成像技术开发预测模型，用于各种其他分子表征的探索。

2 组织学分级

       组织学分级高低在很大程度上决定了患者的预后，并影响其后续的个体化治疗。传统组织病理学分级具有一定局限性，MRI作为一种无创检测工具具有很大的临床应用潜力。所有或大部分组织学分级为2和3级，但MRI上有坏死迹象的星形细胞瘤被证实为胶质母细胞瘤^[25]，这一结果有可能优化患者管理。然而，采用cMRI特征区分肿瘤级别在一定程度上导致术前分级欠准确，同时，相比高低级别胶质瘤的区分，使用cMRI区分2级和3级胶质瘤更具挑战性，在FELLAH等^[23]的研究中也观察到了这一点，敏感度仅为65%，结合灌注、扩散和波谱等高级成像序列分析后预测效能明显提高，敏感度和特异度分别为82%和84%，这可能是高级序列的特殊价值所在。

       PWI的一个常见生物标志物是相对CBV（relative CBV, rCBV），通过监测对比剂通过血管系统的情况深入了解血液向组织的输送情况。研究表明，rCBV在低级别肿瘤（1.61±1.20）和高级别肿瘤（5.45±1.96）之间的差异有统计学意义（P=0.004）；基于MRS序列的高级别肿瘤的胆碱（choline, Cho）与肌酸（creatine, Cr）的比值（Cho/Cr）明显高于低级别肿瘤（P=0.002）^[26]。Cho水平的升高表明膜合成的增加和细胞密度的增加，这些都是较高级别胶质瘤的特征。rCBV和Cho/Cr比值提供了有关少突胶质细胞肿瘤的血管和代谢成分的信息，这可能有助于肿瘤级别的区分。SWI已被用于通过肿瘤内磁敏感信号（intratumoral susceptibility signal intensity, ITSS）来评估肿瘤内微出血和肿瘤血管的情况^{[27, 28]}，可以帮助实现胶质瘤分级。高级成像序列的一个局限性是它们通常是连续变量，不同级别的肿瘤之间至少有一些重叠，尚需要更多的研究来进一步细分、量化这些指标。

       在LrGG的术前分级中，肿瘤对比增强的有无及程度并不是简单区分高低级别胶质瘤的特异性表现，3级胶质瘤占无强化LrGG的34.3%～42.3%，约14%～45%的幕上无强化胶质瘤最终证明为高级别胶质瘤^[29]，这使得无强化的LrGG的术前分级较为困难。PARK等^[30]基于cMRI序列提取了204例LrGG的250个组学特征，评估多模态MRI放射组学特征是否可以预测LrGG和无强化的LrGG亚组的肿瘤分级，结果显示对有无强化的肿瘤的组织学分级预测效能均较高。此外，NASER等^[31]基于cMRI序列开发了一种深度学习模型，对110例LrGG进行自动分割及分级，该模型分级效能良好。近年来研究证明，包括扩散和灌注加权特征的多参数MRI影像组学模型在肿瘤分级中表现出更好的诊断性能，其中ADC特征起着重要作用^[32]。多种先进成像技术及影像组学有助于提高LrGG的分级预测效能，并有望解决临床中无强化肿瘤的术前分级问题。

3 预后预测

       恶变和复发是影响LrGG患者生存预后的重要因素，但其发生率和病程不一致。了解异质性的所有可能来源对于患者的预后分层是至关重要的。评估神经放射学预测总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progress free survival, PFS）等指标的能力有助于规划治疗和建立适当的随访方案，进而更准确地预测患者的预后。

       cMRI形态学特征可以有效评估初诊且未经治疗的LrGG患者的预后情况。CHANG等^[33]证明肿瘤大小似乎可以线性地预测生存率，笔者认为其原因可能与肿块效应、局灶性缺损和/或颅内高压有关，且肿瘤较大时手术难以完全切除。同时，肿瘤位置决定了胶质瘤的可切除性。位于额叶的肿瘤预后通常较好可能也与生物学上有利的预后因素有关，如IDHmut-Codel患者预后更好。NAKASU等^[34]证明，术前MRI的对比增强是早期恶性进展的有力预测指标。虽然微弱和斑点状的对比增强不具有预后价值，但结节状、环状或进行性对比增强与预后不良有关^[35]。脑肿瘤的强化程度反映了肿瘤组织内的微血管密度，同时也反映了肿瘤的浸润与增殖程度的情况。研究发现，与轻度或显著强化相比，无强化与更长的PFS相关，肿瘤轻度强化和显著强化的患者之间的生存率没有显著差异；与不规则的无强化边缘相比，光滑的无强化边缘与较长的PFS和OS相关^[36]。此外，孙涛等^[37]发现肿瘤周围卫星灶为LrGG患者预后的独立危险因素，肿瘤周围有无卫星灶的患者的5年OS分别为11.1%与68.3%，5年PFS分别为11.1%与66.5%。瘤周卫星灶的出现可能表明肿瘤已经向远处转移及扩散，因此患者预后较差。

       定量多参数MRI可以提高cMRI的诊断准确性并提供更好的预后评估。初始低ADCmin及高rCBVmax和容积转运常数（volume transport constant, K^trans）值与不良预后一致，Cho/Cr比值和rCBVmax值的逐渐增加与肿瘤进展密切相关^[38]。相应地，与高级别胶质瘤相比，LrGG通常具有较低的细胞密度、血管生成、毛细血管通透性和有丝分裂活性。LrGG定量多参数MRI的主要问题包括成像设备和技术的多样性，这可以通过使用可比的标准化多中心采集和分析协议以及大量数据分析来最大限度地减少，或者通过人工智能的自动化处理方法来解决。

       影像学表型已显示出预测胶质瘤患者生存结局的潜力。一项基于多机构的研究表明，使用随机生存森林（random survival forest, RSF）的影像组学模型可以改善LrGG患者非成像因素（临床和分子特征）的生存预测^[39]。一项研究使用基于T2WI的影像组学风险评分和临床病理危险因素建立诺模图，在训练队列和验证队列的C指数（C-index）分别为0.684和0.823，对PFS的预测显示了较高的准确性和良好的校准^[40]。

4 治疗规划及疗效评估

       LrGG患者的标准治疗是手术切除和/或术后放化疗，可以单独或者联合使用。脑胶质瘤诊疗规范（2022年版）^[41]强烈推荐脑胶质瘤术后24～72 h内复查MRI（平扫+增强），高低级别脑胶质瘤分别以CE-T1WI、T2-FLAIR的容积定量分析为标准来评估肿瘤切除程度，并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资料，用于后续比对。手术切除范围（extent of resection, EOR）及残余肿瘤体积（residual tumor volume, RTV）被认为是神经胶质瘤强有力的预后因素。更大范围的切除可改善预后^{[42, 43]}，MOTOMURA等^[44]证明EOR阈值≥85.3%是WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤生存率提高的重要因素，但其效果也取决于分子亚型。当实现大体全切除时，IDHmut-Noncodel肿瘤患者的预后可能会得到改善^[45]，相反，在以IDH突变状态分层的Cox回归模型中，更大范围的切除仅与IDHwt患者的平均PFS延长有关（P＜0.001）^[46]。WIJNENGA等^[47]在MRI上定量评估了手术前后肿瘤的体积并证实RTV与OS相关，在IDHmut-Noncodel患者中尤其明显，即使是非常小的RTV（0.1～5.0 cm³）也对OS产生了负面影响。因此，以最小的术后复发率获得最大程度的切除是胶质瘤手术的主要目标，但还需要进一步的研究来确定切除分子定义的肿瘤的作用。

       放射治疗是胶质瘤的重要治疗方式，LrGG的放疗前评估、靶区勾画、剂量处方和疗效评估等均有了快速进展。目前推荐依据CE-T1WI和T2WI或T2-FLAIR序列进行靶区勾画，但由于大多数LrGG不表现强化，同时cMRI反映的信息有限，因此难以准确定义活性肿瘤边界。多种基于生理学的功能MRI（主要包括扩散及灌注成像技术）被开发用于脑胶质瘤。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）被用于确定大脑白质纤维束的空间方向。基于胶质瘤肿瘤细胞优先沿着大的白质束迁移的理论，JORDAN等^[48]开发的白质路径长度（white matter path length, WMPL）图可用于使用扩散数据对白质结构进行建模来进行预测肿瘤复发的研究，可能最大限度地治疗迁移的肿瘤细胞，并降低正常脑组织暴露于高剂量电离辐射的数量。在随访期间，cMRI上出现新的和/或增加的强化病灶已成为一大挑战，因为它可能代表肿瘤进展（tumor progression, TP）或治疗相关变化[包括放射性坏死、假性进展（pseudo progression, PsP）和假性反应]。MA等^[49]对化疗后临床疑似TP的患者进行了3D APT序列扫描，发现TP组的平均APT信号强度显著高于PsP组。然而，目前的相关研究多基于胶质母细胞瘤，进一步关注LrGG的研究尚未引起重视。

       使用新的神经放射学技术分析肿瘤活动可能会改善这些肿瘤的治疗策略和疗效评估。作为一个新兴领域，基于MRI的人工智能能够反映肿瘤的异质性，在肿瘤治疗后的微环境评价中占有至关重要的地位，但目前对于LrGG患者的研究尚较少，还需要进一步的研究和探索。

5 局限性与前景展望

       综上所述，对于LrGG的分子亚型预测、组织学分级、预后预测及疗效评估的MRI影像研究已经表现出较好的效能，但还存在一些局限性：（1）当前阶段纳入功能成像序列的研究相对较少，尤其是在疗效评估方面；（2）人工智能在临床实践中的接受度仍然是一个问题。最近一项研究表明，只有66.3%的患者可以接受在成像期间使用人工智能^[50]。因此，今后LrGG的研究可进一步在cMRI序列基础上增加功能成像序列，进行多模态成像分析；同时，推动人工智能技术在临床工作中的应用也是我们现阶段及将来的一项重要任务。

       本文综述的相关基因及分子研究仅基于IDH及1p/19q，包括ATRX及TP53突变、CDKN2A/B纯合性缺失^[51]、10q的远端丢失^[52]等都是提示LrGG生物学行为的重要分子事件，MRI技术与这些分子标记物的相关性值得进一步探索。基于MRI的包括形态、功能及代谢成像特征的多模态研究及影像组学技术前景广阔，具有强大的优势来量化LrGG的肿瘤内异质性，从而对诊断、预后、治疗计划和治疗反应监测提供帮助。