0 前言

       胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）是最常见也是恶性程度最高的原发性中枢神经系统恶性肿瘤之一，其发病率占颅内原发性恶性肿瘤的80%^[1]。由于肿瘤高度浸润性生长的特点，常规的外科手术很难将其完全切除。目前针对GBM的标准治疗包括：手术切除，术后同步放疗与（或）化疗^[2]。GBM是一种致死性疾病，其确诊后的中位生存期为14～15个月，五年生存率小于10%，十年生存率不到1%^[3]。根据GBM治疗后的影像学和临床表现，评估患者的治疗反应，及时调整治疗方案，对GBM患者的预后至关重要。

       经过手术联合放化疗后，GBM依然会复发或有一定进展。因此需要定期通过影像学手段对肿瘤的治疗后反应和复发情况进行随访和评估。GBM术后接受放化疗的患者，随访过程中磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可见手术区域出现水肿、新出现强化灶的表现可能与治疗相关反应有关^[4]，包括假性进展、放射性坏死和假性反应三种类型。其中假性进展和放射性坏死与接受放疗和化疗强度相关；假性反应与使用抗血管生成药物贝伐单抗有关。本文主要就MRI在鉴别GBM治疗相关反应与复发中的应用展开综述，包括：常规序列如T1加权成像（T1 weighted image, T1WI）、T2加权成像（T2 weighted image, T2WI）、T1增强成像（T1 contrast enhanced, T1CE）、液体衰减反转序列（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）；MRI高级序列如弥散[弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor image, DTI）、弥散峰度成像（diffusion kurtos isimaging, DKI）]、灌注[动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）、磁敏感动态增强（dynamic susceptibility contrast, DSC）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）]、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）和酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）等。目前，MRI常规序列在鉴别胶质瘤治疗相关反应和假性进展中较为困难，而高级序列能反映病灶区域水分子弥散、微血管增殖与灌注、组织代谢以及质子交换速率等情况，可在一定层面上鉴别GBM复发与治疗相关反应。本文将帮助临床医生理解GBM复发与治疗相关反应影像学表现的差异以及相关血流动力学、代谢水平及组织微结构的差异，进而为患者制订合适的治疗方案，改善患者预后。同时也帮助科研人员了解目前的研究现状，为将来开发MRI新技术鉴别GBM复发与治疗相关反应奠定基础。

1 GBM复发与治疗相关反应概述

1.1 复发

       肿瘤的复发又称真性进展，不论术后是否接受放疗和化疗，绝大部分GBM患者都会复发，平均复发时间为6.7个月。根据最新改良的全球标准^[5]，满足以下任一条件即可确诊为肿瘤复发：（1）两次间隔4周以上的检查提示肿瘤组织增加25%或强化区域增加40%；（2）患者出现神经症状加重不能用肿瘤以外的原因和激素剂量变化解释；（3）患者情况恶化以至于不能接受进一步随访。GBM复发患者预后极差。

1.2 假性进展

       假性进展与肿瘤复发无关，为放疗或放化疗联合治疗后出现的亚急性反应，多在放疗后12周内发生，可伴或不伴神经系统症状的恶化^[6]。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型的胶质瘤出现假性进展的时间相比IDH野生型较晚，且出现假性进展的概率更大。目前，假性进展发生的可能病理机制为：放疗引起局部脑组织血管内皮细胞和血脑屏障（blood brain barrier, BBB）破坏，导致炎症反应和血管内皮通透性增加^[7]。假性进展反映了组织对治疗的增强反应，提示治疗有效，患者预后通常较好^[8]。

1.3 放射性坏死

       放射性坏死是一种放疗后发生的晚期损伤，通常发生于完成放疗后的3～12个月，少数可在几年甚至十几年后发生。相对于假性进展，放射性坏死引发的放射性组织损伤更为严重，且多不可逆^[9]。其病理机制包括：血管内皮损伤引起局部组织水肿、缺血坏死；炎性因子如肿瘤坏死因子α释放，介导血管内皮凋亡、星形胶质细胞增生等^[10]。放射性坏死患者多表现为显著的神经功能下降，最终预后较差。

1.4 假性反应

       假性反应是指GBM的患者在应用抗血管生成药物，如血管内皮生长因子单抗贝伐单抗后，出现病灶强化程度减退的现象。GBM是一种高度富血供的肿瘤，其生长与浸润依赖血管增生^[11]，应用贝伐单抗后，可使肿瘤血管及BBB正常化，降低水肿、减少血管通透性，使强化减轻，该效应可在运用贝伐单抗24 h内发生。尽管影像学表现出现缓解，但是尚无明显证据表明假性反应能够改善患者远期生存率和预后。即假性反应是影像学上“假”的症状改善，而非“真”的临床上的肿瘤缓解^[12]。因此，在停用贝伐单抗后，病灶强化和水肿可重新出现。

2 常规MRI序列在鉴别GBM治疗相关反应与复发中的作用

       影像学对评估GBM的治疗反应至关重要，应在术后48 h内完成MRI扫描来评估手术切除范围，以避免术后干扰因素如亚急性缺血灶等影响判断。术后基线影像可见手术切除的空腔周围轻度强化，为术后肉芽组织；若可见结节样或肿块样强化，则为残存的肿瘤组织。以术后48 h内的影像资料为基线，后续随访与基线MRI影像对比来评估GBM患者疗效与治疗反应。

       常规MRI序列包括T1WI、T2WI、T1CE及FLAIR等，在常规序列中，真性进展和假性进展的影像表现十分类似，均可见病灶周围强化、水肿明显、有占位效应，给鉴别诊断带来了巨大的挑战^[13]。YOUNG等^[14]发现胼胝体受累可以提示GBM进展，如果胼胝体受累伴随多发强化灶、跨过中线、室管膜强化等特征，肿瘤进展的可能性较大。T2WI或FLAIR信号增高可以提示肿瘤进展，但也可由于假性进展中脑组织损伤或层状坏死引起。常规MRI序列对假性进展缺乏较高的阴性预测值，然而T2WI增高不伴水肿可以提示假性进展。当异常信号改变延续至大脑皮层及放疗区外，以及病灶的占位效应等表现也提示肿瘤真性进展而非假性进展^{[15, 16, 17]}。

       常规MRI序列下，放射性坏死的典型影像表现为脑组织水肿、坏死，增强扫描可见单发或多发的结节状或曲线样强化，总体呈现“肥皂泡样”“芝士样”改变^[18]。而假性反应则表现为应用抗血管生成药物后病灶区水肿和强化减低。

       尽管许多指南强调T1CE和FLAIR诊断GBM复发的重要性，但是常规磁共振序列对鉴别肿瘤进展和治疗相关反应的敏感度、特异度及准确率依然较低，临床应用价值依然有限，需要MRI高级序列做进一步诊断^[19]。

3 高级MRI序列在鉴别GBM治疗相关反应与复发中的作用

3.1 MRI弥散成像

       目前在鉴别GMB复发与治疗相关反应中应用较多的MRI弥散成像技术，主要包括DWI、DTI和DKI三种，而其他高级别MRI弥散成像技术如神经突方向离散度和密度成像和弥散频谱成像等在该领域的应用则相对较少，需要进一步探索和研究。

3.1.1 DWI

       DWI技术可以检测组织内水分子运动情况，GBM组织内细胞较多，排列致密，细胞外间隙较少，水分子弥散受限，并且随着肿瘤细胞增殖，水分子弥散会进一步受限，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可用于评估水分子的弥散程度，因此ADC值可用于区分肿瘤进展与假性进展。GBM复发区域ADC值一般比正常脑组织高。CHANG等^[20]发现GBM真性进展患者DWI上呈高信号，而ADC值则显著低于假性进展。尤其对于病灶T2WI/FLAIR高信号且非强化的患者，在肿瘤复发前3个月即出现较低的ADC值，因而对于鉴别真性进展和假性进展具有较高的敏感性。而对于放射性坏死，由于坏死组织相对于肿瘤复发更多，局部炎症反应更为明显，吸引更多炎症细胞聚集至病灶区域，导致坏死组织内细胞密度大于肿瘤复发，弥散受限更为严重，导致放射性坏死患者ADC值比GBM复发患者低。

       ADC值也可用于检测肿瘤的假性反应，AUER等^[21]的研究表明，初次接受贝伐单抗治疗的GBM患者，原先肿瘤区域的ADC值显著下降直至与正常脑组织相同，连续使用贝伐单抗治疗，即使肿瘤复发而ADC值依然保持稳定，提示肿瘤假性反应。然而由于GBM在后续放化疗过程中较易出现明显的非均质性改变，在肿瘤进展的同时会伴有凝固性坏死、微小血管生成、脱髓鞘改变等，均会使ADC值产生偏差，因而利用ADC值评估GBM复发尚有一定的争议^[22]。

3.1.2 DTI

       DTI技术可同时检测组织内水分子的弥散程度和弥散方向^[23]。在脑肿瘤中可用于评估脑白质纤维的破坏程度，便于肿瘤分级和瘤体与瘤周组织区分等^[24]。部分各向异性指数（fractional anisotropy, FA）是基于DTI数据处理的定量参数，可用于反映水分子总体运动方向的各向异性程度。JIN等^[25]发现FA值变化与GBM瘤周神经纤维密度指数变化相关，GBM复发的FA值与基线期影像相比明显升高。METZ等^[26]发现GBM复发患者FA值显著高于假性进展患者。然而，另有一些研究^[27]表明肿瘤复发与假性进展的DTI影像特征及FA值无显著差异。目前，DTI在鉴别GBM复发与假性进展方面依然存在争议。

3.1.3 DKI

       DKI技术是DWI和DTI技术的延伸，是以人体组织内水分子非高斯扩散模型为基础的MRI弥散成像技术，反映水分子在三维空间中扩散的受限程度及运动的各向异性^{[28, 29]}。同DTI相比，DKI可以更精确地反映GBM肿瘤组织内部的异质性^[30]。WU等^[31]的研究表明，DKI比DTI能更好地将GBM复发同假性进展相鉴别，复发患者平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）高于假性进展，复发病灶组织异质性高于假性进展。DKI的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.914，DTI的AUC值为0.760。尽管有文献报道DKI相比DTI有较好的诊断表现，但目前基于DKI在胶质瘤复发与治疗相关反应领域的研究相对较少。在临床上也很少单独运用，更多作为其他MRI技术的辅助手段。

3.2 磁共振灌注成像

       灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）是一种反映组织内微血管分布和血流灌注情况的影像学技术^[32]，主要包括DSC、DCE和ASL三种技术。其中DCE和DSC使用外源对比剂，而ASL使用血液作为内在的对比剂。肿瘤的生长与复发常伴随微血管的扩张与增殖，脑血流量较高；而治疗相关反应一般仅有血管通透性改变而无实际的血管生成，脑血流量较低，因而可用PWI鉴别GBM的复发和治疗相关反应。

3.2.1 DSC

       DSC是目前最常用的PWI技术，利用对比剂的首过效应可以获得有关血流动力学的参数，如相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV），相对脑血流量（regional cerebral flow, rCBF）等^[33]。由于肿瘤血供丰富，GBM复发rCBV值更高，治疗相关反应rCBV则相对较低^[34]。一项基于28项既往研究的Meta分析^[35]指出，DSC鉴别治疗相关反应与复发的AUC为0.85，敏感度为84%，特异度为78%。DSC是目前临床上用于鉴别肿瘤复发和治疗后反应的有效手段，其优点在于相对快速且易于执行，诊断的准确率较高，但也有一定的局限性，如依赖操作者计算相关参数；易受术后含铁血黄素沉积出现的磁敏感伪影的影响。然而目前尚无公认的确切rCBV临界值供临床应用。

3.2.2 DCE

       DCE依赖扰相梯度回波技术，通过获取注入对比剂之前、之中、之后各个时期的图像，计算后可获得一系列反映组织微循环情况的定量参数和半定量参数^[36]。定量参数包括：血管外细胞外间隙容积分数（extravascular extracellular volume fraction, Ve）、血浆容积分数（blood plasma volume, Vp）、容积转运常数（volume transfer constant, K^trans）、速率常数（rate constant, Kep）等；半定量参数主要为初始曲线下面积（initial area under the gadolinium concentration-time curve, iAUC）。GBM复发患者iAUC和Vp显著高于放射性坏死患者，而二者K^trans则无显著差异。QIU等^[37]指出肿瘤真性进展患者K^trans水平高于假性进展患者，Kep和Ve水平无显著差异，K^trans可作为独立参数对二者进行鉴别。TOMAS等^[38]发现，GBM复发患者Vp和K^trans均显著高于假性进展患者，提示GBM复发区域微循环更为丰富，组织灌注水平更高。DSC也可通过计算生成rCBV图，CLUCERU等^[39]的研究表明基于DCE生成rCBV图，通过对感兴趣区的分析可以鉴别肿瘤复发和治疗相关反应，敏感度可达87%，特异度可达86%。

       基于一项Meta分析^[40]显示，DCE和DSC的鉴别GBM复发和治疗相关反应准确率大体相当。DCE的优势在于空间分辨率提高，可以获得更多有关血管通透性和BBB的信息，且受磁敏感伪影的影响较小。缺点在于相比DSC有更长的采集时间（6～10分钟不等）、时间分辨率降低以及各研究团队对理想药代动力学模型的分歧，使得DCE的组间对比较为困难。

3.2.3 ASL

       ASL是使用一系列短射频脉冲标记动脉血中内源性质子的技术，可通过基线图像和磁性标记图像之间的信号差异计算得出CBF^[41]。WANG等^[42]证实了ASL和DSC计算的CBF值均可用于鉴别肿瘤复发和治疗相关改变，具有相当的诊断表现。但是ASL空间分辨率较低，由较少单独用作鉴别复发和治疗后反应的指征，常作为其他影像学方法的补充，如RAZEK等^[43]联合ASL和DTI鉴别复发和治疗相关反应敏感度和特异度可达95%和93.8%。尽管有种种限制，ASL因其不需要对比剂的优势，可作为GBM术后长期随访的影像手段，以减少对比剂相关的风险。

3.3 MRS

       MRS可以识别和定量检测病变区域内特定的细胞代谢产物^[44]。如N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）可反映神经元活力，胆碱（choline, Cho）可反映细胞增殖，肌酸（creatine, Cr）为能量代谢产物，其他代谢产物包括脂质（lipid, lip）、乳酸（lactate, lac）等。现有的MRS技术包括¹H-MRS、³¹P-MRS和GABA-MRS^[45]。目前，仅有¹H-MRS在鉴别GBM复发和治疗相关反应中有所进展。VERMA等^[46]通过MRS检测手术区域各种代谢产物的比值发现，GBM复发的患者中Cho/NAA、Cho/Cr显著升高；而假性进展的患者Cho/NAA、Cho/Cr则有所下降，lip、lac水平升高，Cho峰是反映GBM复发细胞增殖最有效的参数。一项评估各种影像学手段鉴别肿瘤复发和治疗相关反应的Meta分析^[47]指出MRS的鉴别诊断敏感度可达91%，特异度可达95%，与DSC、DCE相当，是一种可靠的影像学手段。在判断GBM治疗假性反应的应用中，由于假性反应仅仅为影像上的水肿、强化减低而非肿瘤治疗有效，病灶区域依然保持较高的代谢成分，Cho/NAA，Cho/Cr仍保持较高水平。但是MRS也存在一定的限制：单体素分析易产生部分体积效应；代谢产物浓度较低，采集时间较长；易受体素放置位置干扰以及检测小病灶的能力有限等。

3.4 APT

       APT技术由化学交换饱和转移技术衍生而来，是近年来迅速发展的一种新型MRI分子成像技术^[48]。可反映组织内蛋白质及多肽中的酰胺质子同水中氢质子进行交换的速率。由于GBM恶性程度高，肿瘤组织内细胞代谢旺盛、增殖速度快，蛋白质含量高，APT上呈高信号，而坏死组织由于胞质内蛋白丢失，APT上呈低信号^[49]。PARK等^[50]发现，相较于治疗相关反应，复发GBM的APT信号强度更高，且与DTI、DSC、DCE等技术联合应用时，可显著提高诊断准确率。JIANG等^[51]的研究发现，在术后经过放化疗的GBM患者中，APT信号强度与肿瘤病理形态、细胞数、增殖指数呈正相关，以APT信号强度1.79%为临界值鉴别GBM是否复发，敏感度可达94.4%，特异度可达100%。不过目前基于APT鉴别GBM复发和治疗相关反应的研究多局限于小样本范围内，仍需要进一步深入探索和验证。

       GBM复发与治疗相关反应鉴别简表见表1。

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表1  GBM复发与治疗相关反应鉴别简表
Tab. 1  Summary of GBM relapses and treatment-related reactions

4 多模态MRI联合在鉴别GBM治疗相关反应与复发中的作用

       各类MRI技术在鉴别GBM治疗相关反应与复发方面各有优劣，但目前尚无一种单一MRI技术可达到较好的诊断效果^[52]。各类MRI技术联合运用可提供更全面的肿瘤代谢、血流灌注、瘤周组织改变等信息，提高诊断的准确性^{[53, 54]}。

4.1 双模态MRI联合应用

       灌注序列与波谱结合：FENG等^[55]运用DSC和MRS鉴别GBM放射性坏死和复发，单独运用时，DSC和MRS的诊断AUC分别为0.909和0.940，联合运用时，AUC可高达0.994，极大提高的鉴别准确率。放射性坏死的病灶灌注相对于GBM复发较低，代谢层面上Cho/NAA以及Cho/Cr也相对较低，放射性坏死的组织细胞代谢活跃度及微血管增殖程度均低于GBM复发。QUAN等^[56]也将DSC与MRS联合运用鉴别GBM复发与假性进展，所得AUC为0.965，敏感度为90.2%，特异度为100%。假性进展病灶区域的血流量、灌注水平及代谢活跃度均小于肿瘤复发。

       灌注序列与弥散序列结合：SHI等^[57]联合DSC和DKI技术对34名GBM术后患者展开研究，鉴别GBM复发与假性进展，复发患者的MK和rCBV均显著高于假性进展患者。以MK为参数时，诊断AUC为0.879，准确率为82.35%；以rCBV为参数时，诊断AUC为0.890，准确率为89.35%。将二者联合应用时，AUC为0.924，准确率为88.24%。另一项联合DWI和DSC鉴别GBM放射性坏死和复发的研究表明，放射性坏死区域相对肿瘤复发，弥散更为受限，ADC值更低，同时复发患者rCBV更高，局部血流灌注更丰富，二者特征联合可更好地鉴别GBM复发与放射性坏死。

4.2 三模态MRI联合运用

       KIM等^[58]联合传统MRI序列、DWI和PWI技术，运用影像组学方法提取特征值，用于诊断GBM假性进展，AUC可达0.96。国内有学者对比了DTI、PWI和¹H-MRS在鉴别GBM放射性坏死与复发中的作用，发现将三者结合可大幅度提高诊断的准确率^[59]。YANG等^[60]将DSC、DWI同脑肿瘤报告与数据系统（brain tumor reporting and data system, BT-RADS）的诊断标准相结合，所得诊断AUC为0.95，优于BT-RADS单独运用的水平。总体来说，三种MRI技术联合应用的结果优于两种技术联合应用。而更多类型MRI技术的联合应用仍在进一步探索之中。

5 总结与展望

       对治疗相关反应与肿瘤复发的准确鉴别对判断患者预后、调整治疗方案以及长期的健康管理至关重要。如早期识别假性进展有助于维持患者当前的诊疗方案，避免不必要的二次手术，减轻患者身体负担，改善患者预后；此外，早期识别GBM复发有助于尽早采用恰当的治疗方案，如可对复发病灶进行二次切除或选用其他放化疗方案及免疫治疗方案等。从影像学鉴别GBM的复发与治疗相关反应是临床上迫切需要解决的问题。

       近年来，随着高级MRI技术的不断进步，世界各地的研究团队也开始尝试运用多种影像学方法尝试对二者进行鉴别。单一影像学技术诊断的准确率和稳定性相对有限，各种技术单独运用都存在着一定的局限性。目前该领域的研究方向为多模态MRI整合运用，综合各类技术的优势以达到对GBM治疗相关反应与复发的精准鉴别，帮助临床医生准确判断患者病情，及时调整诊疗方案。

       随着胶质瘤诊疗多中心临床试验的进行以及相关公开数据库的建立，越来越多的科研工作者将影像组学、大数据和深度学习等同各种MRI技术相融合，成为鉴别GBM治疗相关反应和复发领域研究的新趋势，未来在相关领域的影像学研究将取得更大的突破。