0 前言

       胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，其中胶质母细胞瘤（glioblastomas, GBM）约占所有胶质瘤的57%，占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的48%^[1]。GBM具有侵袭性及强异质性，患者预后差。目前的标准治疗方案是最大范围地安全切除肿瘤后，放射治疗联合替莫唑胺（temozolomide, TMZ）同步及辅助化疗。治疗后相关效应（post-treatment related effects, PTRE）包括无症状的微小MRI变化、假性进展（pseudoprogression, PsP）、放射性坏死（radiation necrosis, RN）。PsP与肿瘤真性进展（true progression, TP）的影像学表现相近，临床表现缺乏特异性，两者的区别是临床重大诊断挑战^[2]。影像组学将图像转换为可挖掘的数据^[3]，能够捕获组织和病变的特征（如异质性、形状等），并可单独或与人口统计学、组织学、基因组学或蛋白质组学等数据相结合从而解决临床问题^[4]。本文就影像组学区分胶质瘤PsP与TP的研究进展进行综述，旨在介绍该领域影像组学发展状况并试图分析存在的问题，以期促进影像组学研究临床转化应用，为临床精准诊疗提供影像指导价值。

1 PsP生物学机制假说

       PsP常发生于胶质瘤放疗后2～6个月，其生物学机制尚未完全阐明，可能的机制包括：（1）TMZ抑制细胞周期G2/M阶段的细胞复制，并增加DNA断裂的数量，联合效应会引起肿瘤床（肿瘤在治疗前所处的原始位置）内细胞反应过度，从而导致血管内皮损伤、血脑屏障（blood brain barrier, BBB）破坏和少突胶质细胞损伤^[5]；（2）对于异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）（R132H）突变的弥漫性胶质瘤患者，如接种了特异性肽疫苗，可诱导出现特异性治疗性T辅助细胞应答，而PsP代表肿瘤内炎症反应，与疫苗诱导的外周T细胞反应增加有关^[6]；基于上述机制，胶质瘤患者可在影像学上产生类似PsP的表现：即在原发肿瘤或肿瘤切缘观察到T1WI增强或强化面积增大，和/或T2WI-FLAIR信号异常、病灶水肿范围增大^[5,7]。PsP亦可表现为放射治疗数年后新出现强化斑的晚发模式，可见于年轻的IDH突变胶质瘤患者^[8]。理解PsP的发生机制有助于影像及临床医生观察、解读MRI征象并作出评价。

2 PsP与胶质瘤分子特征的联系

       PsP可能是肿瘤的固有特征，其在O⁶-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶（O⁶-methylguanine-methyltransferase, MGMT）启动子甲基化和IDH1突变的患者中更常见。MGMT是一种DNA修复酶，对TMZ化学耐药性的产生起重要作用，MGMT启动子甲基化患者PsP发生率可达91%，而未甲基化病例为41%^[9]。另外，约54.1%的IDH1突变患者可出现PsP^[5,10]。在低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）和间变性胶质瘤患者中，PsP与1p/19q未缺失和IDH1野生型相关，1p/19q未缺失肿瘤患者PsP与总生存期（overall survival, OS）改善无关，即IDH1野生型和无1p/19q共缺失均为不良预后因素^{[11, 12]}。目前对LGG患者PTRE尤其是PsP的发生及其与肿瘤遗传学和辅助化疗的关系了解得较少，部分研究提示在具有1p/19q缺失或IDH突变的肿瘤中PsP或其他PTRE具有遗传依赖性^[13]。对胶质瘤分子特征的研究有助于分析目前GBM等胶质瘤靶向治疗失败的原因，通过使用多种靶向药物而非单一靶向药物来对抗不同分子途径从而改变肿瘤微环境以改善患者预后。分子改变对TP与PsP发生的作用是毋庸置疑的，但未来仍需更多的研究和临床证据来明确分子特征对PsP的发生是正向还是反向的影响。

3 区分PsP与TP的临床意义

       儿童或成人LGG患者PsP发生率约16%～54%^[11]，其中WHO 2级胶质瘤患者PsP发生率约为22%^[13]。接受同步放化疗的GBM患者PsP发生率约为28%～66%^[14]，发生率的差异可能与样本量及PsP判断标准不一致等相关^[5,15]。PsP通常是暂时性的，无须任何干预即可稳定或消退；而TP患者则需要重复活检/手术切除，或选用免疫治疗等其他疗法，所以区分PsP与TP对临床决策具有重要意义。对PsP与TP的误判还可能导致患者出现焦虑等心理问题。PsP患者更少出现神经系统恶化的体征和症状^[10]；GBM患者PsP与OS改善独立相关^[14]。因此对PsP患者在关注其预后的同时，关爱患者的心理健康、改善患者疾病自我感受负担等也是必要的。

4 神经肿瘤学反应评估标准区分PsP与TP

       常用的神经肿瘤学反应评估（response assessment in neuro-oncology, RANO）标准区分PsP与TP是基于常规影像学表现，对有强化效应的可测量病变进行二维测量，对不可测量的强化病变、非增强病变进行定性评估，但视觉评价常存在高估肿瘤大小、诊断结果不一致率很高、评价过于依赖主观等缺陷^[6]。同时，由于RANO标准观察的影像数据不包括磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging, PWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等高级MRI序列，影响了判断的准确性。另外较新的免疫治疗药物已被证明可引发复杂的炎症反应，对接受免疫治疗的胶质瘤患者，可按照免疫治疗神经肿瘤学反应评估（immunotherapy response assessment for neuro-oncology, iRANO）标准进行评价，对MRI扫描显示影像学进展（肿瘤面积增加25%或出现新病变）的患者，如果临床稳定，患者可继续治疗；如果后续≤3个月内MRI复查证实病变持续进展，则将初次发现肿瘤影像学进展的日期确定为肿瘤发生TP的日期^[16]。因此iRANO标准延长了确定免疫炎症相关PsP的时间线，额外增加了反应评估的困难^[17]。未来的RANO将纳入MRS、PWI等新兴成像模式及胶质瘤新型治疗手段，以不断适应胶质瘤研究的发展^[18]。

5 高级MRI技术区分PsP与TP

       神经外科医师协会关于神经病理学在成人进展性GBM治疗中应用的系统回顾和循证指南^[19]中将MRI平扫或平扫联合MRI增强、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、MRS作为综合评估TP与PsP的Ⅱ级证据，PWI作为Ⅲ级证据。常规MRI鉴别TP与PsP主要是基于肿瘤大小、T1WI强化特征和T2WI水肿变化等影像征象，如HGG术后术腔周围出现环形强化支持PsP的判断，而出现室管膜播散、水肿带明显增大及占位效应等支持TP的判断^[20]。动态增强MRI在区分PTRE和TP/复发方面具有潜力，但最佳采集协议、分析模式、参数的最高诊断值和最佳截止点等仍有待确定^[21]。DWI、DTI、DKI、体素内不相干运动（intravoxel incorherent motion, IVIM）和其他微观结构建模方法等高级成像方法在准确识别PTRE和TP上展现出了应用前景，但是由于测量可变性、假阳性和影像医生影像解读的差异导致结果的准确性降低^[22]；同时，由于上述研究是在MRI图像中通过勾画感兴趣区（region of interest, ROI）的方法进行数据分析，勾画区域选择存在主观性，不能全面反映GBM等脑肿瘤的异质性（包括细胞密度、核多形性、有丝分裂活性、血管增殖、坏死和微出血等），而肿瘤异质性在治疗后会进一步增加，从而影响基于ROI研究的准确性^[23]。而缺乏图像采集、后处理和分析等的标准化方法的共识也是影响因素之一。因此，在区分PsP与TP上需要更多的数据来评估这些技术及其参数的临床有效性^[22,24]。

       DTI区分PsP与TP的研究表明，与PsP相比，TP的部分各向异性、线性系数、平面各向异性显著升高，球形各向异性降低。研究发现扩散峰度成像（diffusional kurtosis imaging, DKI）衍生指标（如相对平均扩散峰度、相对径向扩散峰度、相对平均扩散系数等）比DTI指标具有更高的准确性^[25]。

       DWI和PWI成像原理不同，但衍生参数的生理信息具有互补性，组合参数可能具有协同作用。已有的联合相对脑血容量（relative cerebrat blood volume, rCBV）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）的研究发现TP的rCBV高于PsP而ADC低于PsP，且诊断性能并不优于单独使用rCBV或ADC^[26]。关于DWI与PWI鉴别GBM治疗后TP与PsP的荟萃分析也表明两种技术的诊断性能相近^[26]。

       MRS和全脑MRI波谱（whole-brain spectroscopic MRI, sMRI）可识别GBM肿瘤浸润区域和高复发风险区域；sMRI上代谢异常的区域与术后组织标本中肿瘤细胞免疫组化染色增强相关^[27]。基于MRS的纵向研究发现，与TP患者相比，PsP患者的脂质峰升高，胆碱（choline, Cho）/N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）比值降低。sMRI在对GBM患者肿瘤强化区（contrast enhance region, CER）、近端瘤周区（immediate peritumor region, IPR）、远端瘤周区（distal peritumor region, DPR）代谢物观察中发现，TP患者上述区域Cho/NAA比值均显著高于PsP患者，TP患者肿瘤强化区Cho/肌酸（creatine, Cr）比值显著高于PsP患者，TP患者瘤周区域（包括IPR和DPR）的Cho/NAA高于PsP患者，表明TP病变存在CER以外更大范围的肿瘤浸润和/或神经元完整性受损^[27]。将肿瘤周围区域代谢物的变化纳入到PsP与TP的鉴别中，评估肿瘤扩散的真实程度将有助于制订更积极的治疗策略来管理TP患者。

       化学交换饱和转移成像（chemical exchange saturation transfer, CEST）是一种依赖于酰胺（-NH）、胺（-NH2）和羟基（-OH）基团中可移动质子和自由水进行化学交换的新型无创性MRI技术，从分子水平反映组织内蛋白质或多肽中可移动质子含量及pH值的变化。酰胺质子转移（amide proton transfer imaging, APT）技术是一种CEST方法，可发现并量化胶质瘤内部分子水平的改变。恶性肿瘤细胞表达更多的可移动肽成分，使得TP中存在较高的流动蛋白/肽浓度，产生的APT信号强度明显高于PsP患者。由于水的纵向弛豫时间、磁化转移和核过热增强饱和转移效应等会影响APT信号强度，APT的临床应用尚需更多研究^[28]。磁共振功能成像在鉴别TP与PsP方面具有一定价值，但仅靠肿瘤局部ROI参考值进行判断，其主观性较强，对图像信息挖掘不够。

6 影像组学区分PsP与TP

       随着新型学习算法的发展和低成本计算的可能，人工智能（artificial intelligence, AI）已经广泛应用于现代生物医学研究的各个领域。机器学习（machine learning, ML）是AI的一种技术，它无须特别的编程，使算法能够从数据中归纳学习，并对新数据进行预测。深度学习（deep learning, DL）是AI和ML的后续分支，基于多层神经网络非常适合发现高维数据中的复杂模式。在神经肿瘤学研究前沿，影像组学可以非侵入性评估基于各种影像技术获取的复杂影像特征中的定量影像生物标记物，将改进肿瘤患者的诊断、临床决策和预后，有助于推动该领域进入精确医学时代^[29]。

6.1 影像组学特征区分TP与PsP的研究

       基于T1WI增强构建的广义增强回归模型（generalized boosted regression models, GBM）鉴别HGG PsP与TP的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.819，显著高于非对比增强T1WI GBM模型（AUC为0.651）^[30]。基于T1WI增强训练的随机森林（random forest, RF）分类器评估PsP与TP，其准确性、敏感性和特异性高于放射学专家的评估诊断效率^[31]。PENG等^[32]比较了影像组学模型和神经影像医生在区分TP和PsP方面的性能，研究基于T1WI和T2WI-液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列提取特征构建影像组学模型，并将首要特征输入到混合特征选择/分类模型中，研究发现神经影像医生仅能对73%的病例进行区分，低于验证集模型。ISMAIL等^[33]通过提取T1WI增强强化区和T2WI-FLAIR瘤周高信号区3D形状和表面影像特征，区分GBM患者PsP与TP的准确率为90.2%，两个最具辨别力的特征是局部特征，即捕捉增强病变的总曲率和T2WI-FLAIR高信号瘤周区域的曲率，这种差异可能与肿瘤沿白质浸润生长、通过渗透改变白质结构从而导致肿瘤表面形状不规则有关。BANI-SADR等^[34]基于T1WI、T2WI和T2WI-FLAIR构建RF算法分类模型评估诊断GBM患者PsP与TP的价值，研究发现了11种区分两者的分类特征，训练集及验证集的准确率分别为75.0%、76.0%。构建多参数影像组学模型也是研究方法之一。基于GBM放疗后3个月内复查MRI获得的T1WI增强强化区域、T2WI-FLAIR、ADC、脑血容量（cerebral blood volume, CBV）数据建立的多参数影像组学模型，区分PsP与TP的性能（AUC为0.90）显著优于常规MRI（AUC为0.76）、ADC（AUC为0.78）、CBV（AUC为0.80）构建的单一组学模型^[35]。WANG等^[36]结合动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast-enhanced, DSC）和强化区域DTI构建多元逻辑回归模型区分PsP、TP和混合反应，AUC为0.90。结合临床信息构建影像临床组学诊断模型亦有研究。BAINE等^[2]使用放射治疗前MRI图像构建的影像组学模型区分PsP与TP平均AUC为0.82，高于临床模型（平均AUC为0.62），影像组学和临床组合模型（平均AUC为0.80）并没有改善模型性能。将MGMT启动子甲基化数据纳入模型能提高模型的诊断效能。一项结合临床、影像组学和分子信息来区分TP、PsP的研究^[37]发现，患者年龄、MGMT启动子甲基化状态、基于增强图像提取的两个形状特征、三个ADC图影像组学特征、一个T2WI瘤周水肿的影像组学特征是鉴别两者的主要特征，最终模型的AUC为0.80。上述研究间的差异反映出影像组学结果临床转化困难的现状。

6.2 ML及DL方法预判PsP与TP的研究

       JANG等^[38]基于手术切除和同步放化疗后GBM患者的原始MRI数据结合长-短期记忆ML结构开发了一种卷积神经网络（convolutional neural network, CNN），训练集预测PsP与TP平均AUC为0.72；结合临床和影像学特征开发的CNN其模型效能高于仅基于临床或影像学特征构建的模型，突出了合并临床特征的重要性。对多参数MRI（multiparametric MRI, mpMRI）的定量机器学习可以识别亚视觉成像特征，从而区分TP与PsP。TP在神经病理学上显示出较高的血管生成、细胞密度和较低的水浓度，这成为ML在影像特征上区分两者的病理基础。AKBARI等^[39]基于mpMRI构建的ML模型在训练集和验证集中均表现出较高的准确性。LI等^[40]介绍了一种新的基于深度卷积生成对抗网络和CNN（AlexNet）的特征学习方法，称为DC-AL GAN。将由DC-AL GAN确认的区分GBM PsP与TP的特征用于支持向量机分类，诊断准确率为92%，AUC为0.95。未来随着机器学习理论的不断完善，研究方法的不断规范，MRI数据的大量积累和采集标准化，将进一步加深研究者对胶质瘤的了解，提高鉴别诊断能力^[41]。

6.3 影像组学空间纹理描述符

       影像组学空间纹理描述符（RADIomic Spatial TexturAl descripTor, RADISTAT）源于数字病理学，基于图形的特征来获取原始组织（如腺体或细胞核）或组织亚区（如基质或上皮）空间排列，而不同组织可以根据疾病表型和侵袭性的不同来进行区分。利用RADISTAT获取病灶ROI内相对空间组织影像组学表达过度或表达不足的信息，表征肿瘤内异质性以预测治疗反应和预后。利用RADISTAT区分TP与PsP的研究^[42]发现，PsP的中-高（M-H）表达簇之间的相互作用显著增强，TP的低-中（L-M）表达簇的相互作用增强，这种趋势与PsP与TP中的α-β组合有关，验证集表现与训练集一致。

7 不足与展望

       现有影像组学研究尚有以下几方面的不足：（1）研究样本量较小，增加了数据过拟合的风险，且绝大多数为回顾性研究，很难获得可以应用的影像组学结果，现有结果在应用于大数据集时可能会降低性能和再现性。（2）患者随访使用的MRI场强不同、成像协议参数不同，数据间的一致性难以保证。（3）影像组学研究需要对肿瘤体积进行不同形式的分割，正常解剖变异、术后解剖变化、不规则肿瘤边界和肿瘤浸润、影像对比度不足以及图像中存在组织和技术伪影等多种因素均会影响图像分割的准确性；在图像分割的方法上，手动分割不仅费时而且还受到观察者间变异和主观性的影响^[43]；现有自动和半自动分割方法的算法在不同研究组之间不一致，且很少有研究对其在肿瘤自动化分割方面的尝试进行有效验证，这可能对影像组学分析以及开发可靠的、可重复的诊断及预后模型产生重大影响^{[44, 45, 46]}。（4）2021年第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类建立了CNS肿瘤命名和分级的不同方法，强调肿瘤的综合诊断和分层报告，现有研究纳入的胶质瘤病例分子病理数据尚不完善^[47]，后续研究中需要依据新分类对肿瘤进行再分类、整合诊断。（5）已有研究表明MRS是区分PsP与TP的有价值的成像技术，但目前基于MRS的影像组学研究仍较少^[47]。（6）现有的绝大多数影像组学研究都是聚焦在单个时间点，即肿瘤开始治疗前采集的影像数据，因而获取的数据是静态的，无法准确、动态地反映肿瘤治疗后的变化。Delta影像组学引入时间分量，基于在治疗过程中采集的图像来获取定量特征，有望动态反映疾病演变的信息。

       人工智能的本质是根据数据可用性细化算法，将通过人工智能技术获得、经过验证的概念带到临床，作为临床诊断的常规工具而得到应用，这就面临医学影像数据标准化、模型泛化性、生物学可解释性及临床易用性等多个方面的问题^[48]。影像组学质量分数（radiomics quality score, RQS）的提出，旨在帮助科学界评估影像组学研究的质量及其科学/临床价值^[2]。现有影像组学研究的RQS较低（低于50%，大多数研究低于20%）与缺乏外部验证、前瞻性研究和特征稳健性测试等有关^[49]，影响了研究的临床应用。改进算法、改善图像分割方法、纳入大样本、多中心、前瞻性的高质量研究、制订严格的评估标准并遵循最新发布的指南开展研究以及建立医学影像人工智能标准化数据库等都是未来克服现有影像组学AI研究不足的重要途径，将有助于推进影像组学在疾病诊疗领域的临床应用。