0 前言

       根据最新全球疾病负担研究^[1]，中国脑卒中患病率居世界第一，卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是脑卒中极为普遍的并发症，大概近1/3患者出现抑郁症状^[2]。PSD对脑卒中的康复、锻炼、认知等存在消极影响，可增加神经血管疾病的复发率^{[3, 4]}。因此，及早发现PSD对提高疗效至关重要。

       目前，多模态MRI技术更多应用到PSD的早期诊断，包括基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）、静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）、扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）及灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）等。作者阐述了近些年多模态MRI在PSD中的应用，从多个角度对脑结构、脑功能及脑网络展开分析，为PSD发病机制、诊断及预后评估等方面给予帮助。

1 PSD简述

       PSD是一种以情感淡漠、主观能动性下降、食欲不佳以及睡眠障碍为主要临床表现的疾病^[5]。PSD致病原因十分复杂，包括心理和生物因素等方面。脑卒中患者多数面临以下心理问题^[6]：生活能力降低、家庭和社会地位发生改变，精神状态出现失衡，对PSD形成都有不同程度的影响^[7]。在引起PSD的生物因素中，ZHOU等^[8]提出下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴亢进与抑郁的严重性密切相关，是诱发本病的重要原因之一；CHI等^[9]认为白细胞介素-10（IL-10）是PSD的独立预测因子，若IL-10水平低更可能在中风后一个月发生PSD；LIU等^{[10, 11]}提出PSD发生与神经递质如5-羟色胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸等有关。诸多学者认为PSD发生与病灶部位相关，如左脑^[12]、丘脑^[13]等，但另有学者提出PSD发生与病灶位置无关^[14]。PSD形成因素较多，多模态MRI是研究中枢机制的最佳方式，可对PSD的生物学特性和疾病发生发展等进行探索。

2 PSD多模态MRI研究

2.1 VBM的脑灰质研究

       VBM以体素为单位，将脑结构进行分割处理，对脑灰质体积或密度进行量化，由此识别脑的微小形态学改变^[15]。吴磊等^[16]将研究结果与卒中后无抑郁（non-PSD）组进行比较，PSD组前扣带回和海马灰质体积下降，与多数单纯抑郁者脑灰质体积的VBM研究成果类似。HONG等^[17]应用VBM方法对比PSD和non-PSD的脑灰质体积，研究结果发现与non-PSD相比，PSD灰质体积减小脑区主要分布在左额下回和背外侧前额叶皮层，推测PSD诊断与上述脑区的异常有关。SHI等^[18]通过VBM分析发现，PSD前扣带回皮层、杏仁核、前额叶皮质和丘脑灰质体积减小主要发生在患侧的脑半球，提示卒中病变部位对同侧脑区有抑制作用。以上研究表明PSD脑灰质体积的萎缩多发生在前额叶-边缘环路中。前额叶^[19]是情感信息交换整合的关键位置，灰质体积减小对神经环路的完整性产生影响，导致情感信息的传输速率下降。边缘系统杏仁核、海马、扣带回及丘脑等灰质体积下降，患者记忆、决策及意识发生改变。以上研究可为PSD的临床症状提供合理解释，把握治疗方向。

       VBM虽然能有效测量脑灰质体积的变化，但却受多种因素影响^[20]，如感兴趣区的勾画、模板选择及空间标准化顺序等都会影响试验结果的准确度。所以，后续研究应该更加重视此类影响因素。

2.2 rs-fMRI的脑功能及脑网络研究

       rs-fMRI借助MRI探测脑内自发性神经元在基础状态下的活动情况，反映脑区域之间相关性的网络连接，提供PSD脑功能变化的数据^[21]。rs-fMRI通过局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、功能连接（functional connectivity, FC）反映神经元的活动。rs-fMRI是一种新兴的影像技术，与任务态fMRI扫描方式相比，更容易获得PSD改变的数据信息。

       rs-fMRI在PSD研究中多采用ReHo及ALFF反映脑神经元的活动状态。朱祖福等^[22]使用ReHo方法分析PSD与non-PSD的脑功能，比较发现PSD组两侧额叶、扣带回、基底节以及海马ReHo值明显降低，说明PSD患者脑边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑（limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic, LCSPT）神经环路功能有明显变化。因此，在诊疗时应注意患者的情绪状况。杨蓉蓉等^[23]将PSD和脑卒中进行ALFF值对比，发现PSD右楔前叶、右扣带回及右距状裂周围皮层ALFF值显著下降，扣带回是神经解剖环路的关键部分，认为PSD与LCSPT环路的异常相关，与朱祖福等^[22]的研究结果相吻合。张帆等^[24]研究PSD小脑各部位的ReHo值，发现卒中病变对侧小脑前叶、后叶上部、后叶下部ReHo值降低，提示PSD上述部位的ReHo发生改变是其神经病理变化的主要原因。

       FC反映脑区各部位BOLD信号与时间变化的相关程度，从网络层面描述两个区域功能之间的相互联系^{[25, 26]}。张佩瑶等^[27]试验结果表明，PSD默认网络（default mode network, DMN）中多个脑区存在FC变化，如右颞下回和左顶下回FC升高，两侧楔前叶，右颞中回以及左额上回FC降低，又发现左顶下回和两侧后扣带回之间FC改变与汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale, HAMD）呈显著正相关，表明默认网络异常可能和PSD发病机制相关。DMN与精神恍惚、前瞻记忆、社会认知以及无刺激状态下的思考有关，处于外部世界和内部世界相互作用的中心^[28]。默认网络主要包括扣带回、楔前叶、颞叶、内侧前额叶、顶下小叶和海马等^[29]。张佩瑶等^[30]另一研究发现PSD双侧额颞叶、顶下小叶FC减低，引起前额叶-边缘系统功能异常，进而导致发病。ZHANG等^[31]发现PSD亚急性期不仅默认网络FC出现改变，认知控制网络以及情感网络FC也发生改变。FC变化的脑区分布于额叶、颞叶、顶下小叶和楔前叶，三个网络具有重叠区域，当同时出现功能紊乱时可导致发病，证明PSD不取决于单一网络异常。BALAEV等^[32]亦进一步印证了此说法，该团队对PSD进行rs-fMRI扫描，发现治疗前突显网络和默认网络前部FC增强，与抑郁程度呈正相关，治疗后默认网络前部和左额顶叶网络（left frontoparietal network, LFP）FC下降。提示PSD存在大规模网络的FC改变；DMN和LFP的网络变化，可能与PSD治疗相关。

       上述结果表明，rs-fMRI通过ALFF、ReHo确定PSD异常活动的脑区；FC体现PSD脑区内部和各脑区之间的网络连接。当前关于PSD的rs-fMRI研究较多，但成果的一致性有待完善，比如试验数据分析方法、试验期间受试者的状态等。接下来的试验中应考虑以上因素，提高结果精确度。

2.3 dMRI的脑白质及结构网络研究

       dMRI为目前唯一不需要侵入机体即能研究纤维结构特征的技术，在微观条件下，dMRI以水分子扩散为基础，通过观察其扩散的受限方向以及扩散速度对组织微观结构进行研究，由此获得有关细胞完整性等方面的信息^[33]。

2.3.1 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可显示脑白质纤维束的特性，各向异性分数（fractionl anisotropy, FA）是其常用参数^[34]。YASUNO等^[35]探讨脑卒中白质微结构的改变，对脑卒中和健康志愿者进行DTI比较，发现脑卒中内囊左右前肢白质FA值降低，6个月后回访FA值增加，且HAMD评分抑郁程度减轻，反映PSD脑白质损伤可以逆转，白质微结构恢复可降低PSD的易感性。王宪伟等^[36]发现PSD与non-PSD相比，病侧丘脑内外侧核FA值均下降，与抑郁评分呈明显负相关，推测脑组织形态发生损伤后产生异常精神状态，对应FA值也发生改变。目前，脑连接性分析技术不断发展，反复证明人脑是一个小世界网络。孙慧鑫等^[37]利用DTI技术，采用图论方法构建PSD脑结构网络并分析脑白质网络节点连接强度的变化，显示PSD与健康人相比右侧海马、左侧杏仁核连接强度下降，以上改变与患者自杀、睡眠障碍等临床症状有关。XU等^[38]发现PSD认知和边缘系统区域连接中断，产生整体和局部的网络重组，中断的全局和局部网络拓扑可能加重PSD症状。因此，基于连接的网络测量，有可能作为评估PSD患者抑郁程度的一项指标。

2.3.2 扩散峰度成像

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是探查水分子非高斯分布扩散特征的新技术，可以克服DTI的局限性，全面反映水分子在体内的扩散过程^[39]。DKI能提供更多的组织扩散信息和峰度指标，如平均峰度（mean kurtosis, MK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）等。LCSPT环路与情绪调节紧密相关，脑白质完整性是环路发挥作用的前提。LIANG等^[40]通过DKI扫描发现non-PSD组额叶、颞叶RK值大于PSD组，推测PSD细胞膜或髓鞘被破坏，PSD组额叶、颞叶、胼胝体膝MK值降低，与SHEN等^[41]得出的结果一致。额叶、颞叶和胼胝体膝白质微结构的异常，可能是PSD潜在的发病机制。

       DTI和DKI对检测PSD脑白质的变化提供全面参考，成为诊断PSD初期病变的一种重要手段。但关键问题是在试验过程中普遍采用人工勾画感兴趣区的方法，所以图像的人为影响因素较多。今后可通过人工智能的深度学习方式获取高度精准图像弥补存在的不足。dMRI的其他技术在PSD研究中较少应用。

2.4 MRS的脑代谢研究

       MRS通过MRI化学位移等手段对脑细胞代谢产物及生物能量的变化进行直接监测，是反映生理和病理特征的定量分析方法^[42]。氮-乙酰天冬氨酸（Ｎ-acetyl aspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine, Cr）被检测到与PSD有关。潘才钰等^[43]通过MRS分析PSD组和健康对照组丘脑代谢物的变化特点，发现PSD组两侧丘脑NAA/Cr比值小于健康对照组，PSD抑郁量表得分与两侧丘脑NAA/Cr比值显示负相关，提示丘脑神经元的破坏与抑郁程度有关。ZHANG等^[44]应用MRS探讨PSD小脑变化与抑郁程度的关系，发现PSD对侧小脑与卒中病变的Cho/Cr和Cho/NAA比值均高于正常人；对侧小脑Cho/Cr、Cho/NAA比值、双侧小脑的Cho/Cr比值之差与HAMD量表评分呈正相关，提示此病存在显著的代谢异常，小脑在PSD发病中作用较大。又有学者对PSD不同时间段小脑的代谢进行研究，卒中后14天与卒中后3个月相比，卒中病变对侧小脑Cho/Cr和Cho/NAA比值明显升高，提示随着发病时间延长，PSD小脑代谢变化可能更明显^[45]。人脑代谢产物出现改变常早于结构变化^[46]，以上基于MRS研究的PSD均导致多脑区发生代谢异常，此结果可作为探讨PSD发病机制的指标之一。然而PSD在各脑的代谢改变不同，可能和受试者脑破坏部位、病情轻重、统计误差等因素有关。

2.5 PWI的脑血流灌注研究

       PWI显示脑部病灶及周围血流变化情况，判断病情的严重程度^[47]。崔敏等^[48]研究PSD组与单纯脑卒中组不同脑区相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）变化情况，发现PSD组左颞叶和右基底节区rCBF低于单纯卒中组。赵清河等^[49]发现PSD伴有认知障碍双侧额叶、左颞叶及右基底节区rCBF低于单纯卒中组。上述结果表明PSD与额叶、颞叶、基底节区血流量减少引起的脑功能异常有关。袁建新等^[50]使用标记后延迟时间（post label delay, PLD）1.5 s、2.5 s检测PSD组和non-PSD组脑血流量（cerebral blood flow, CBF），发现患侧额叶、顶叶、颞叶CBF低于non-PSD组，PLD 1.5 s患侧额叶、顶叶CBF值及PLD 2.5 s患侧额叶、顶叶和颞叶代偿后CBF值与HAMD评分呈负相关。以上研究提示PSD血流灌注减少的脑区主要位于LCSPT环路内，证实PSD症状与LCSPT环路的损伤有关。当前关于运用PWI的PSD研究尚不多见，相信随着探索的深入，PWI会有更大的贡献。

3 小结与展望

       综上所述，多模态MRI的应用使PSD研究得到长足进展。利用多模态MRI可以检测PSD脑结构、脑功能及脑网络的异常情况，具体表现为相关脑区的不同程度萎缩、脑白质纤维结构破坏、脑内代谢功能紊乱、脑血流灌注减少、局部脑区活动异常以及多个脑网络变化等。多模态MRI在探究PSD发病机制方面做出了很大贡献，如通过VBM技术，发现PSD患者海马体积缩小，可考虑为其发病机制之一，因为HPA轴参与调控情绪变化和海马的作用存在关联性^[51]；运用rs-fMRI、DKI、MRS方法均已得出LCSPT环路异常是导致PSD的重要原因。现有研究仍存在不足：（1）诸多研究选择HAMD评估PSD的抑郁程度，而部分PSD因语言功能受限被排除于试验之外，由此造成结果偏差。（2）目前研究的样本量较小且多为横向研究，缺乏纵向对比。未来在PSD的研究中，可加大样本量并优化抑郁诊断方法，长期追踪，进而研究脑结构及脑功能的动态变化。PSD的其他发病机制，如炎症因子、神经递质等，期望运用MRI技术进行佐证；继续探讨卒中病灶与PSD的关系，深化对发病机理的认识。相信多模态MRI必将成为PSD研究不可替代的工具，为做出更精确的诊断提供强有力的支持。