0 前言

       颈动脉粥样硬化性狭窄不仅是缺血性脑卒中的重要前兆还是全身性动脉粥样硬化的先兆，经常与冠状动脉疾病和外周动脉疾病并存^[1]。最近的一项系统综述估计，30～79岁之间颈动脉狭窄的全球患病率为1.5%，相当于5800万人。由于人口老龄化，2020年颈动脉狭窄的患病率比2000年增加了59%^[2]。无症状颈动脉狭窄（asymptomatic carotid stenosis, ACS）指过往半年内无中风、短暂性脑缺血发作或其他颈动脉神经系统症状^[3]，但这并不是真正的“无症状”。越来越多的研究表明，ACS不仅会增加中风风险^{[4, 5]}，还与认知障碍关系密切^{[6, 7, 8]}，以患者处理速度和学习/记忆容量降低为特征，被认为是认知障碍的独立风险因素。认知障碍是一种经常被忽视的常见临床表现，但又对日常生活有着重要的影响，及时的管理和治疗可以防止向痴呆进一步发展。然而，ACS导致认知障碍的病理机制尚不清。

       在常规磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查中大多数ACS患者的脑影像没有明显改变。随着成像技术的发展，多模态MRI被越来越多地用于研究大脑功能和结构变化。常见的多模态MRI技术包括结构MRI、功能MRI、三维动脉自旋标记和弥散峰度成像（diffusional kurtosis imaging, DKI），它们分别可以揭示大脑的结构、功能、脑血流量改变以及白质完整性。多模态MRI技术已经广泛应用于阿尔茨海默病、多发性硬化症、创伤性脑损伤等认知障碍相关疾病^{[9, 10, 11]}。本文回顾了ACS与认知相关的最新文献，主要利用多模态MRI从神经影像角度探讨ACS与认知之间的关系。对揭示ACS对早期大脑认知功能的影响、制定临床诊断标准、探寻有效的干预措施有重要意义。

1 ACS与认知障碍的关系

1.1 ACS认知障碍的特点

       神经心理学研究表明，认知加工速度和情景记忆是最常受到影响的认知领域。ACS患者的执行能力、记忆力和注意力下降，有研究者指出认知能力的下降可能与颈动脉狭窄程度有关^{[12, 13]}。在控制了人口统计学和心血管危险因素后，证实了重度颈动脉狭窄患者的基线认知低于正常认知，尤其是记忆力方面^[14]。颈动脉狭窄患者通常始于血管壁增厚，最终因血管狭窄血流受限或易损斑块破裂导致脑部缺血。动脉粥样硬化是导致ACS的主要原因，颈动脉内膜-中层厚度是动脉粥样硬化斑块形成的先兆。虽然颈动脉内膜-中层增厚是无症状的，但它与认知障碍和痴呆，以及中风和总体死亡风险增加有关^{[15, 16]}。一项348人的前瞻性研究表明，基线时颈动脉内膜-中层增厚与未来认知能力下降之间存在正相关，在进行5年随访并调整了基本人口统计学和基线认知后，基于颈动脉内膜-中层增厚的认知障碍发生风险比为1.251^[17]。但动脉粥样硬化和颈动脉狭窄有着共同的可改变危险因素^[18]，如高脂血症、糖尿病、吸烟和高血压等^[19]。这些危险因素影响着认知障碍的发生和发展，因此确定它们影响认知障碍的严重程度以及进行积极预防是非常有意义的。

1.2 ACS导致认知障碍的可能机理

       早期研究发现在ACS患者的MRI检查中白质病变与认知障碍的风险增加有关。在没有此类病变的情况，ACS是否会出现认知障碍？后续研究发现，即使MRI检查中没有白质病变，ACS也与认知障碍密切相关，并且认为ACS可能是认知障碍的一个独立风险因素^[20]。过去认为脑血管微栓塞和低灌注是影响ACS认知障碍的主要机制，现有研究认为ACS导致的认知障碍是不同因素之间复杂相互作用的结果。脑血管微栓塞或低灌注可能伴有无症状性脑梗，并且与痴呆症风险的增加有关^{[21, 22]}。BARADARAN H等^[23]提出假设：与未狭窄的对侧大脑相比，狭窄侧大脑可能有更高的无症状脑梗患病率，在比较了104例ACS患者双侧无症状性脑梗总数后发现，与对侧大脑半球（患病率20.8%）相比，ACS狭窄侧大脑半球的无症状性脑梗率（患病率33%）更高。在脑血管微栓塞方面，血管性痴呆症患者中自发性脑栓塞的发生率明显增加。栓塞性原因的梗塞皮质灰质更容易受到影响^[24]，而ACS患者也被证实更容易出现栓塞性梗塞^[23]。在灌注方面，磁共振灌注加权成像证实了很大一部分ACS患者存在低灌注，脑低灌注可能导致脑萎缩，而脑萎缩是痴呆的神经病理标志^[25]。此外，炎症和内皮功能障碍可能导致大脑萎缩，从而导致认知功能下降^{[26, 27]}。这些发现支持了认知障碍和ACS之间存在联系的假设，可能帮助临床医生决定手术治疗是否适合于某些ACS患者。

1.3 ACS的认知功能评价

       认知障碍与一个或多个认知功能的丧失有关，是因为认知与不同的神经突触和大脑解剖区域有关。创建标准的神经心理测试是为了测试不同的任务，以评估由不同大脑区域控制的各种认知功能。在临床实践中，简易精神状态检查是最常用的筛查测试，用于认知障碍和痴呆症严重程度的分层。轻度认知障碍是ACS患者中常见的损害类，尤其是执行能力下降，但是简易精神状态检查不够敏感，无法评估到轻微的认知改变^[28]。蒙特利尔认知评估是一种比简易精神状态检查更全面的测试，能够识别轻度认知障碍。蒙特利尔认知评估虽然有很高的灵敏性，但是特异性不高，认知正常的受试者可能被判定为轻度认知障碍。最近，一项使用功能MRI的研究表明，不同的认知测试、损害和特定脑区（如双侧背内侧前额叶皮质和海马体）的活动之间存在相关性，可通过能够反映神经元活动的低频振幅来评估^[29]。因此神经心理学测试结合功能MRI进行评估，可能会有更准确的结果。

2 多模态MRI在揭示ACS认知障碍中的作用

       在过去的20年里，先进的MRI技术，包括功能MRI、结构MRI、三维动脉自旋标记、DKI等，以非侵入的成像方法分别揭示了人脑功能、结构、脑血流量改变以及白质完整性^[30]。利用多模态MRI研究人员发现大脑网络的广泛变化会导致认知障碍，而灰质萎缩是未来潜在认知能力下降的早期迹象^{[11,31, 32]}。多模态MRI还提供了以默认模式网络为中心的皮质层次，结合人类大脑中抽象认知操作的语义表示观点。这些进展能够从神经影像方面更好地了解ACS背后的多因素相互作用。

2.1 功能MRI在ACS认知障碍中的应用

2.1.1 基于功能连接分析的功能MRI

       基于血氧水平依赖信号的功能MRI可以无创揭示神经元活动来评估大脑局部自发和远程活动的模式和程度，功能连接（functional connectivity, FC）是功能MRI常见的分析方法。FC是指在大脑结构上可能没有连接但时间上大脑的活动同步^[33]。因此，它已成为研究神经疾病的重要工具，被用于识别静息状态网络，包括感觉运动网络、默认模式网络和执行控制网络等^{[34, 35]}。在阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症等神经精神疾病中，FC改变为脑网络的整体和局部指标提供了病理学视角^[36]。这些视角可以用来解释与疾病相关的一些认知缺陷。其中默认模式网络被认为在认知中发挥重要作用，如回顾过去的知识和处理记忆^{[37, 38]}，默认模式网络的FC受损，特别是后扣带皮质和海马区的FC受损，与轻度认知障碍和阿尔茨海默病有关^[39]。

       虽然最近的研究已经确定默认模式网络改变与脑血管疾病患者的认知能力下降有关^[40]，并且指出脑灌注不足或脑梗死可能是ACS疾病进展的原因，但其后续脑功能改变（如认知能力下降）和网络连通性的机制尚不明确。HUANG等^[41]对31例ACS斑块患者局部脑活动和FC（以左侧枕中回为种子点）的研究提示，与无斑块的对照组相比ACS斑块组的左侧枕中回与右侧枕中回和额顶网络的FC均降低，患者颈动脉内膜-中层厚度与异常的左右侧枕中回FC显著相关，提示FC可作为血管相关功能障碍的早期影像指标。一项14例左侧ACS患者和15例健康对照的前瞻性研究表明^[42]，ACS患者脑网络连通性低于对照组，FC下降主要集中在左右侧额下回、颞叶、左侧扣带回和海马区。对有差异的脑区和神经心理功能做了相关研究后，研究者发现大脑不同区域之间降低的FC与短期记忆受损显著相关，提示FC改变可能是ACS患者认知能力下降的一个重要机制。但这项研究只纳入了左侧ACS的患者，缺少对右侧ACS的研究，且病例数较少可能导致结果不稳定。最近关于ACS的图论分析发现^[43]，与对照组相比患者组大脑网络的整体属性明显异常。多个大脑区域关键节点的效率下降，而受影响的半球失去了许多关键的功能链接，但对侧大脑半球出现的代偿性功能链接可能是维持临床无症状表现的重要机制。

       研究大脑FC变化给研究人员一个很好的提示：它不仅可以揭示疾病状态下的功能变化，而且验证了之前对大脑功能的解释，FC可能是血管相关功能障碍的早期影像指标。这些信息非常重要，它有助于提前提供干预措施，减少高级脑功能的损害。

2.1.2 基于动脉自旋标记分析的功能MRI

       动脉自旋标记作为一种测量灌注的MRI方法，以检查者自身的水分子作为示踪剂，不需要任何外源性对比剂，能够灵敏评估和测量不同脑区的脑血流量。一项研究在比较了19名ACS患者和24名健康对照后发现：ACS患者在整体认知、记忆和执行功能方面表现较差。ACS患者左侧额回的脑血流减少，虽然该区域由调节认知功能的关键区域组成，但此研究没有发现这些有差异的区域与认知存在相关性^[44]。另一项通过比较24名严重ACS患者颈动脉支架植入术（carotid artery stenting, CAS）前后的认知情况和功能MRI^[45]发现：CAS后患者左侧额回血流灌注增加，右侧额上回与后扣带回的连通性增加。言语记忆测验和延迟记忆评分均有显著改善，但这些成像变化和认知之间没有相关性，这可能因为成功的CAS只能部分改变ACS患者的认知功能。

       因为动脉自旋标记对血流变化较为敏感，因此它可能比FC更容易发现ACS患者的早期大脑改变，可以在疾病发生之前作出诊断，对预防疾病有着重要的意义。以上指标均能很好提示ACS患者可能出现大脑功能改变，对解释ACS与认知障碍之间的关系提供了有力证据。但功能MRI普遍存在较低的时间和空间分辨率问题，未来需要不断提高这一技术。

2.2 结构MRI在ACS认知障碍中的应用

2.2.1 基于脑体积分析的结构MRI

       神经影像学研究显示ACS也可能存在结构的改变。基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）是结构MRI常用的分析方法，它不偏向特定结构，且能对整个大脑的解剖差异给出全面评估。例如，使用7 T MRI对24例ACS患者和10例健康对照的前循环区域进行VBM分析，在对部分图像进行翻转处理后^[46]，研究者发现ACS患者前循环的灰质体积明显减少，狭窄侧大脑半球萎缩程度较大，且左侧盖部、额中回和三角部的灰质体积与记忆力得分呈正相关，这表明灰质萎缩可能会导致记忆障碍，但该研究没有考虑年龄可能对灰质体积的影响。GAO等^[47]考虑到年龄因素，除了纳入了24例ACS患者和与之匹配的24例对照外，还纳入了84例老年健康对照和22例年轻健康对照这两个内部验证数据集。与健康对照相比ACS患者中后颞叶和躯体运动区的灰质右侧化，与年轻对照相比，这些区域延伸到三角部、外侧颞区和小脑区，提示受半球萎缩影响的灰质不对称性往往随着年龄的增长和神经退行性疾病的改变而增加。此外，形态学分析揭示了不对称和狭窄-同侧主导的灰质萎缩，在严重的ACS患者中外侧前额叶、外侧颞叶和梭状区域之间的皮质变薄最为明显^[6]。

       VBM通过研究患者脑灰质和脑体积的变化，为阐明ACS的病理生理机制、疾病进程和预后提供了有力证据。但VBM在对大脑进行分割时会产生一定误差，且由于被试脑形状大小的不同，使得标准化后的灰白质体积与实际存在差异。在以后的研究中可结合其他分析方法更好评估脑结构改变。

2.2.2 基于DKI分析的结构MRI

       结构MRI还能识别患者的白质完整性和纤维密度降低，经验认为脑血管病的前体病理是无症状白质损伤，它促进灰质丢失和随后的认知障碍。在神经退行性疾病中可以找到线索，如轻度认知障碍和阿尔茨海默病。最近的证据表明，白质高信号可预测言语记忆缺陷，并由阿尔茨海默病的侧颞叶萎缩介导^[48]。

       DKI是一种基于水分子在组织中的非高斯运动理论的成像技术^[49]，它克服了传统MRI技术的局限性，以及弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）对水分子真实运动模式的限制，可以更好地描述复杂微观结构之间的差异和变化。常见参数有：峰度各向异性和平均峰度等。最近一项前瞻性研究^[50]通过全脑图谱分析比较DKI参数（峰度各向异性、平均峰度、轴向峰度和径向峰度）和DTI参数（各向异性分数、平均扩散、轴向扩散和径向扩散）对阿尔茨海默病脑细微结构的评估差异：DKI和DTI均能够很好描述白质细微结构的改变，但DKI的变化与大脑涉及认知的区域相关。此外，TAHA等^[51]发现DKI计算的扩散系数比DTI计算的扩散系数高15%～20%。虽然已经有研究使用DTI报道了ACS患者大脑半球存在弥漫且对称的白质异常^[52]，但目前尚无关于ACS的DKI研究。

       虽然DKI能更真实反映组织的结构变化，但在实际应用中需要根据不同的部位选择合适的扩散方向数目。感兴趣区的勾画取决于操作者，这就会导致结果偏差，可以使用脑图谱来规避这一问题。

       病理上，严重狭窄与潜在的血流动力学改变、隐性脑血管疾病和不同程度的结构损伤相关。在FC上，严重ACS患者存在包括半球内和半球间大系统的连通性改变^[53]。在脑血流量的研究上，三维动脉自旋标记不仅能达到与单光子发射计算机断层成像一样的检测效果^[54]。而且不需使用对比剂，且没有任何副作用，在临床上也很容易推广。VBM分析可能为理解认知障碍的神经解剖学基础和预测长期风险提供丰富信息。目前已有关于阿尔茨海默病和脑梗的DKI报道，未来可使用DKI方法对ACS细微结构进行更准确的分析。总之，结构和功能的改变可能是导致ACS患者认知障碍的原因。但目前关于ACS与认知障碍的多模态MRI相关研究依旧很少，且研究样本量较小，未来需要大样本研究来进一步验证试验的可靠性。

3 ACS治疗后认知功能的变化

       ACS患者可以从药物或介入治疗中受益，对于严重的患者，常采用颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy, CEA）或CAS。应该强调的是，在决定让患者接受介入性治疗之前，应尽可能长时间地让患者接受强化医疗管理^[55]。包括生活方式的改变（饮食、运动和戒烟）和药物治疗（抗血小板、降脂剂、降压和控制血糖）。只有当最佳的药物治疗不足时，才考虑进行介入治疗。认知改变被认为是手术的一项重要衡量指标，虽然CAS和CEA都已被证实可以预防中风^[56]，但是否能够改善ACS患者的认知仍然存有争议。一项经CAS治疗后的研究提示，ACS患者左侧额回灌注增加，右侧中央前回低频振幅增加，右侧额上回后扣带回皮层连通性增加，这些区域都涉及到默认模式网络^[45]。CAS后认知能力的改善也可以部分归因于这些区域活动的增加。一些研究发现介入术后患者的大脑中动脉血流得到了改善并且伴有执行能力的提高^{[57, 58]}，可能得益于血栓的减少和血流动力学的改善。但也有研究表明CEA后早期单侧颈动脉狭窄患者的认知下降^[59]，可能与手术中微栓塞和低灌注有关。

       目前尚无明确应用CEA或CAS治疗ACS患者认知损伤的建议，但重要的是要意识到认知改变是ACS疾病的一种症状，以便对此类患者进行随访，并将认知损伤纳入围手术期风险计算。经过对以往文章的回顾，发现颈动脉介入术后的认知评估可能受到学习效果、测试类型、患者类型、对照组等混杂因素的影响^[60]，以及缺乏对CAS或CEA术后认知功能改善或损害的定义。如果血运重建被证明可以改善认知障碍，那么认知将会作为心血管临床试验的重要结果，并作为指导治疗决策的另一个因素，患者也将从CEA或CAS中获益。

4 总结和展望

       ACS与认知障碍有关，被认为是认知障碍的独立危险因素。多模态MRI在研究认知功能中发挥着重要作用，在患者大脑结构未出现改变时功能MRI就能够提前发现大脑的功能变化；灰质体积减小往往意味着患者认知能力下降，结构MRI可以很好评估灰质体积，因此可以间接反映认知的变化；三维动脉自旋标记能够在不利用对比剂的条件下对脑血流量进行检测。CAS和CEA可用于治疗严重的ACS，它们可能会改善认知障碍，但也可能会使认知功能下降。考虑到研究中患者特征、研究设计、神经心理学评估程序和解释的广泛差异，这些发现只是暂时性的，将来需要前瞻性和纵向研究来严格地解决问题。

       随着MRI技术的发展，未来需要不断对多模态MRI技术进行创新和优化来更深入地研究ACS的发病机制。目前，MRI在揭示ACS与认知关系的研究中仍有很大的提升空间：ACS的研究大多是静态分析，但是人脑的活动是一个动态过程，ACS的动态分析可能会更好揭示大脑变化；此外，研究方式单一，缺少ACS功能和结构相结合的研究。未来研究可以尝试进行动态分析、将静态功能MRI与DKI结合对ACS发病机制进行全面分析，这对ACS早期认知改变的诊断和治疗有着重要作用。总之，多模态MRI可以更早地发现大脑的功能改变，并很好地可视化大脑的结构性损伤，能够帮助临床医生和研究人员更好地记录与神经行为状态相关的结论，为以后的治疗提供更完善的方案。