0 前言

       原发性肝癌在2020年全球最常见癌症中排名第六，也是第三大癌症死亡原因，在男性死亡病例中排名第二^[1]。原发性肝癌中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最常见。HCC预后很差，切除术后五年复发率接近70%，约2/3会在2年内复发，与肝内扩散有关^[2]。虽然通过HCC的病理、分子和免疫分类有望预测HCC治疗后反应^{[3, 4]}，但这些技术需要侵入性的组织取样，价格昂贵并且结果滞后。

       目前用于HCC诊断评估的成像方式主要是电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）和MRI。因MRI具有软组织分辨率高、多参数成像等特点^[5]，在肝癌诊断及预后评估等方面可作为首选成像方式。但传统成像方式诊断疾病主要是通过人眼的主观辨认与识别，受观察者主观性影响，提取到的信息缺乏全面性与标准化。随着精准医疗的发展，仅仅依靠这些传统的成像方式来诊断疾病已经不能满足临床工作的需求。肝癌的MRI影像诊断及预后评估仍具有挑战性。影像组学是一种非侵入性、无创性的方法，通过对传统成像方法获得的图像进行处理，使之转化成大量的数据信息，经过机器学习算法，得到与病理结果或金标准相关的特征，例如纹理特征与形状特征，选择稳健的特征并且建立可能改善结果的预测模型^[6]。目前国内外已有大量MRI影像组学在HCC的研究，虽然取得了较好的结果，但由于方法变异性大及患者个体差异，所构建的模型能否在临床广泛适用有待验证。本综述旨在探讨MRI影像组学在HCC进展、复发及预后预测方面的研究进展，通过总结现阶段MRI影像组学在HCC研究中的优点与不足，提出未来发展方向，以有助于HCC患者的个体化治疗，适合的治疗方案或许可提高患者的总体生存率。

1 MRI影像组学在HCC研究进展

1.1 MRI影像组学对HCC微血管侵犯预测

       微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是指在显微镜下见肝静脉、门静脉系统和（或）淋巴管中存在肿瘤栓子^[7]。癌细胞通过血管系统扩散可能是HCC转移和复发的原因，MVI是预测HCC手术切除后肿瘤复发和五年生存率的有效指标^[8]。高侵袭性HCC常表现为明显的MVI，而低级别HCC常表现为无MVI^[9]。此外，高危MVI组的累计五年术后生存率和无瘤生存率分别为25.4%和15.8%，明显低于低风险MVI组和无MVI组^[10]。然而，肿瘤内的异质性可能会导致采样错误，所以通过术前活检检测MVI是不可靠的^[11]；因此迫切需要一种可靠、无创性的可术前预测HCC MVI的生物标志物。

       MRI影像组学可以提取到整个肿瘤的高通量数据，更早期反应HCC MVI。ZHU等^[12]基于术前对比增强MRI（contrast-enhanced MRI, CE-MRI）和临床放射学特征开发了一个组合模型，在三维纹理分析的基础上从动脉期（arterial phase, AP）与门静脉期（portal vein phase, PP）分别提取纹理特征，经过多元逻辑回归分析，表明纹理特征是预测HCC MVI的有效手段，结合临床参数可以稍微提高预测能力。这是第一项利用三维MRI纹理特征建立模型预测术前HCC MVI状态的研究。此外，LU等^[13]在HCC MVI的研究中证实了肝细胞特异性对比剂（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增强MRI影像组学特征、肿瘤边缘和肝胆期瘤周低信号对预测HCC MVI有价值，构建的组合模型受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）在训练组中达到0.841。

       CT和MRI影像组学都可以预测HCC MVI，然而哪种方式更优尚不清楚。MENG等^[14]的研究证明基于MRI影像组学模型的AUC值略高于基于CT影像组学模型（0.804 vs. 0.801），当肿瘤直径为2～5 cm时在MRI上显著（P＜0.05），但在CT上并不显著（P=0.16），这表明，当对孤立性小HCC（直径2～5 cm）进行MVI预测时，MRI影像组学分析优于CT。此外，构建模型时使用不同方法也影响模型的预测性能。刘小芳等^[15]利用四种机器学习算法构建组合模型预测HCC MVI，结果显示每种机器学习算法各有优势，其中支持向量机算法的AUC值最高。

       ZHANG等^[16]建立了11个模型（1个临床模型、9个MRI影像组学模型、1个组合模型）预测HCC MVI，在所有模型中临床模型表现最差，组合模型表现最佳，组合模型在训练组与测试组中AUC值分别为0.901、0.840。该项研究组合模型包含了所有MRI序列的影像组学特征和临床特征。另一项研究同样显示了在预测HCC MVI时，多序列MRI影像组学特征构建的模型具有最佳预测性能，训练组和测试组的AUC值分别为0.784、0.820^[17]，不同的是，前者研究中融合所有序列的MRI影像组学模型在训练组和测试组中都显示出更高的敏感度。这意味着多序列MRI影像组学可以无创性预测HCC MVI。最近，有研究仅基于T2WI构建影像组学模型预测HCC MVI，测试组的AUC值达到0.820^[18]，在MRI序列中，T2WI有可能单独用于预测HCC MVI。

       DAI等^[19]纳入了69例HCC患者，在Gd-EOB-DTPA增强MRI获取了167个定量特征，经分析后得出基于肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）影像组学模型比基于AP、PP和T1WI影像组学模型对HCC MVI显示出更好的预测效能（HBP模型AUC=0.895）。胡梦洁等^[20]的研究也证实了HBP影像特征对于病灶的检出和定性具有重要价值。DAI等的研究由于样本数量少，需要进行大样本量研究获得更可靠的结果。

       由于MVI主要发生在肿瘤周围（大约85%的MVI位于距离肿瘤边缘1 cm以内），已经有学者研究了源自肿瘤周围组织的影像组学特征^[21]。FENG等^[22]基于Gd-EOB-DTPA增强MRI影像组学预测术前HCC MVI时，不仅提取了肿瘤内的影像组学特征，同样也提取了肿瘤周围的影像组学特征，利用肿瘤内和肿瘤周围联合的MRI影像组学模型预测HCC MVI。研究者发现MRI影像组学模型在预测HCC MVI时优于放射科医生，并且，这种联合肿瘤内与肿瘤周围的MRI影像组学模型预测HCC MVI方面优于仅肿瘤内MRI影像组学模型。这也是首次建立联合肿瘤内和肿瘤周围MRI影像组学模型预测HCC MVI的研究。另一项研究基于MRI图像上肿瘤内和肿瘤周围的影像组学特征预测HCC MVI同样取得了令人鼓舞的结果^[10]。

       同样采用Gd-EOB-DTPA增强MRI预测术前HCC MVI的还有ZHANG等^[23]，不同的是，他们所研究的是HBP 5、10、15分钟时模型对MVI的预测能力，AUC值分别为0.685、0.718、0.795，研究者采用决策分析曲线来比较这三种模型，结果显示在阈值概率下HBP 15分钟的净效益最大。目前，很少有研究比较Gd-EOB-DTPA增强MRI不同时间点预测性能，所以这项研究不仅对Gd-EOB-DTPA增强MRI预测术前HCC MVI有意义，同时对其不同时间点的研究有了新的扩展。YANG等^[24]基于MRI HBP影像组学的研究同样显示了其对HCC MVI的鉴别具有较好的性能，训练组和测试组的AUC值分别为0.943、0.861。

       在一项评估术前孤立性小HCC（≤3 cm）MVI的研究中，融合所有序列（T2WI、AP、HBP）的MRI影像组学模型表现出更好的性能，结合肿瘤内和肿瘤周围的MRI影像组学模型的预测性能较仅有肿瘤内的MRI影像组学模型表现好^[25]。这项研究的优势为多中心有外部验证，加强了对MRI影像组学模型预测能力的泛化性。然而，在NEBBIA等^[26]的研究中，肿瘤内和肿瘤周围区域结合的MRI影像组学模型比单独的肿瘤内或单独的肿瘤周围MRI影像组学模型性能下降，可能原因是肿瘤相对较大，自动提取的肿瘤周围区域包括了肝外组织，增加了变异性。

       以上对术前HCC MVI预测的研究全部都是回顾性研究，仅有1项多中心研究^[25]。在测试组中的AUC值范围是0.685～0.913，虽然AUC值显示了较好的预测性能，但由于研究方法变异性大，及手动分割方法可能会有观察者间的差异，有必要再进行前瞻性的多中心研究来验证MRI影像组学对HCC MVI的预测性能。

1.2 MRI影像组学对HCC早期复发的预测

       肝切除术是早期HCC患者的主要治疗方式^[27]；然而，术后五年复发率很高，接近70%^[2]。因此，迫切需要找到有效方法来预测HCC术后复发，临床早期有效干预，或许可以提高HCC患者的总体生存期。早期复发是指在手术后的前2年内检测到肝内和/或肝外HCC复发^[28]。WEN等^[29]的研究表明，术前利用MRI影像组学预测小HCC（＜3 cm）手术切除或射频消融（radio frequency ablation, RFA）后早期复发具有良好的预测性能（AUC=0.981），可为早期复发阳性患者的更密切随访或更积极治疗提供参考。该项研究经过多元逻辑回归证实了术前血小板计数和影像组学评分与小HCC早期复发密切相关，早期复发患者的影像组学评分通常较高。影像组学评分可能会在临床决策中起到重要作用。WANG等^[30]预测直径≤5 cm的孤立性HCC术后早期复发时，证实了多序列MRI影像组学预测HCC早期复发的重要性。

       CHONG等^[31]建立了肿瘤周围扩张10 mm的MRI影像组学模型，平均AUC值在训练组和测试组达到0.939、0.842。此外，这项研究显示了肿瘤周围扩张的MRI影像组学模型可能是无大血管侵犯HCC患者早期复发的潜在术前生物标志物，可以对HCC早期复发进行预测。与大部分研究一样，回顾性单中心研究是此项研究的局限性。

       ZHAO等^[32]研究认为，MVI、肿瘤大小和病理学分级是预测HCC早期复发的独立风险因素，与影像组学评分结合构建的组合模型列线图AUC最高（AUC=0.873），校准曲线显示，组合模型列线图预测早期复发概率与实际观察到早期复发概率之间具有良好的一致性，可能有助于预测肝部分切除术后的早期复发，并指导进一步的个体化监测和治疗选择。由于该研究中的大多数患者有肝炎病史，因此很难区分早期复发的HCC和新发的HCC，研究有待进一步提高。

       KIM等^[33]利用Gd-EOB-DTPA增强MRI对早期和晚期HCC复发进行无病生存率生存分析显示，肿瘤周围区域3 mm的影像特征增加了对无病生存率的预测性能，然而肿瘤周围区域5 mm的影像特征会使预测性能下降。适当的肿瘤周围扩张有助于增强模型预测能力。

       YU等^[34]使用机器学习算法预测包裹肿瘤簇的血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）状态，肿瘤内或肿瘤周围MRI影像组学模型在预测VETC方面比临床模型具有更高的价值，作者认为MRI影像组学预测肿瘤周围VETC是HCC早期复发的独立预测因子。

       以上对HCC早期复发的研究都是回顾性的。ZHANG等^[35]对155名HCC患者进行了一项前瞻性研究，构建的组合模型列线图结合了放射学特征、临床特征和来自CE-MRI影像组学特征，结果表明，组合模型列线图较影像组学评分和临床放射学[包括了甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）水平、总血管浸润和非光滑肿瘤边缘]预测性能好，AUC值分别为0.844、0.757、0.796。这种结合了放射学特征、临床特征和CE-MRI影像组学特征的组合模型可以作为一种无创性的工具用于预测肝切除术后早期复发。

1.3 MRI影像组学对HCC疗效评估及生存分析

       经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）被认为是晚期HCC的有效治疗方法^[27]。SONG等^[36]基于MRI影像组学对184名经TACE治疗的HCC患者无复发生存率进行预测，结合表现良好的MRI影像组学特征、临床放射学特征建立的组合模型，在HCC患者TACE治疗后的无复发生存率评估方面表现出最好的性能，表明了组合模型列线图可用于单独评估TACE治疗后无复发生存率。除了TACE治疗外，RFA广泛应用于晚期HCC的治疗^[37]。FANG等^[38]利用MRI影像组学和临床因素建立了HCC患者在TACE联合RFA治疗后的预后预测模型，取得了较好的预测结果。由于该研究中近一半的HCC患者处于巴塞罗那HCC分期C期，这对预后有很大影响，建立的模型有待更精确的验证。目前尚未有研究基于MRI影像组学评估乐伐替尼和TACE联合治疗HCC的疗效。LUO等^[39]的研究证明了MRI影像组学预测TACE和乐伐替尼联合治疗晚期不可切除HCC进展的有用性，联合MRI影像特征与临床特征的组合模型AUC值达到0.71。

       WANG等^[40]结合MRI影像组学特征与独立的临床风险因素（术前AFP水平和天冬氨酸转氨酶）构建模型预测HCC患者术后五年生存率，校准曲线显示训练组和测试组预测HCC患者术后五年生存率与实际生存率吻合较好（AUC=0.9804、0.7578）。这项研究是多中心研究，加强了对模型的验证。

       一项评估HCC患者TACE后疗效的研究表明，总胆红素、肿瘤形状和肿瘤包膜是预测HCC治疗反应的临床独立危险因素，结合影像组学评分的组合模型表现出良好的预测性能，训练组和测试组的AUC值分别为0.878和0.833^[41]。在这项研究中，基于PP影像组学模型显示出比AP和延迟期（delayed phase, DP）更好的预测性能，PP图像可能捕获更多的HCC预后信息，以反映肿瘤内潜在的异质性。

       SUN等^[42]基于多序列MRI影像组学研究了不可切除HCC患者TACE后预后结果，在T2WI、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）（b值分别为0、500 s/mm²，分别表示为DWI0、DWI500）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）4个序列中提取特征并构建模型。在单个序列中，DWI0的预测性能最好，AUC为0.786；当4个序列共同构建模型时，AUC值可以增加到0.800。

       目前仍缺乏针对HCC患者接受治疗性RFA的实用预后预测模型。ZHANG等^[43]建立了肿瘤内加肿瘤周围区域的MRI影像组学模型、临床模型以及结合临床特征和影像特征的组合模型，结果组合模型的预测性能最佳（C指数分别是0.698、0.614、0.706）。虽然此项研究是单中心回顾性研究，但是在研究中使用了4种不同的MRI扫描仪，表明作者研究的MRI影像组学模型可能在多个中心广泛适用。HE等^[44]在研究HCC切除后的无病生存期与总生存期时，证明了CT+MRI+临床模型优于单独临床模型、单独CT模型、单独MRI模型或CT+MRI组合模型。这种多模态MRI影像组学模型或许可以提供更丰富的肿瘤信息用于预测HCC患者术后生存期。

       以上评估HCC患者术后疗效和生存率的研究均为回顾性研究，经验证的MRI影像组学模型在临床工作中可能缺乏全面性和普遍性。ZHANG等^[45]在一项前瞻性研究中纳入了120例病理确诊的HCC患者，使用Gd-EOB-DTPA增强MRI影像组学特征构建模型预测手术切除HCC患者的生存结局，整合MRI影像组学特征和临床放射学特征的组合模型表现最佳，C指数值为0.920。此外，该研究提出了一种从肿瘤内区域、肿瘤周围区域和背景肝实质区域确定多尺度MRI影像组学特征的新方法，此方法可能对HCC患者手术切除后的总生存期具有更高的预测能力。

       以上研究证明了MRI影像组学在HCC临床治疗选择中的指导意义，可以帮助患者和医生选择最佳的个性化治疗方案。MRI影像组学扩展了传统成像方法的预测价值和临床应用，可能有助于个性化风险分层，并为HCC患者的进一步临床决策提供新的途径。

2 局限性和展望

       目前MRI影像组学已广泛应用于HCC进展、复发与预后预测，但仍然存在以下问题：（1）目前的研究大多数是回顾性的，缺乏多中心外部验证，建立的模型有待进一步验证与评估。验证和评估模型潜在临床价值的最佳方法是通过前瞻性研究进行验证，并且，最好是在临床试验中心进行验证^[46]。在多中心试验中，最好使用不同的MRI扫描仪（多扫描仪方案）进行数据验证。此外，外部验证的模型比内部验证的模型更可靠^[47]。数据共享能够启动高效的前瞻性研究。一些大型的公开数据库已经被开发，如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）包括全面、多维的基因组数据^[48]；癌症成像档案（The Cancer Imaging Archive, TCIA）是另一个公开可用的资源，可作为假设生成和验证目的有意义的来源^[49]。（2）图像分割是MRI影像组学的一个关键步骤，也是一个挑战。目前还没有适用于所有图像分割的通用算法，基于深度学习的图像分割方法仅是对特定的肿瘤区域有用^[50]。有研究提出应该实现完全自动化的分割管道，以最大限度地减少人为的可变性^[51]。此外，当使用相同的MRI系统时，HCC肿瘤和肝实质的MRI影像组学特征具有可接受的重复性，而在不同的MRI平台上进行研究时，重复性有所下降，图像扫描序列缺乏标准化与一致性，这对于回顾性研究和多中心研究可能是另一个重要的障碍^[51]。图像生物标志物标准化倡议（Image Biomarker Standardization Initiative, IBSI）能够产生和验证影像组学特征的参考值，这些参考值能够提供基于共识的标准化，这将提高影像组学研究的再现性^[52]。（3）MRI影像组学的操作流程复杂、耗时，具有劳动密集性，并且需要特定的软件。深度学习可以帮助实现图像的分割、对疾病进行诊断、生存分析，以及改善图像质量，拥有巨大的潜力和临床价值^[53]，深度学习的发展将会有助于我们对HCC的研究。

3 小结

       总之，MRI影像组学在研究HCC的进展、预测复发、生存期与疗效评估方面有巨大潜力，结合了临床风险因素的MRI影像组学模型具有更优的预测性能，有助于指导临床决策。然而，MRI影像组学的结果仍有待于临床实践的广泛验证和修正。在未来的发展中，将会开发更多的数据库，包含更多的患者与更全面的数据，提高影像组学诊断疾病的标准化。影像组学有望结合更完善的临床因素、实验室信息和其他组学，辅助并指导临床治疗决策。在HCC方面，将深度学习与影像组学、影像基因组学及其他组学结合的方法应用于提取大量组织特征、结合基因表型、预测生存及治疗后反应将会是一个充满希望的方向。