0 前言

       肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是最常见的原发性、遗传性心肌病，具有复杂的表型、遗传表达和自然病史，临床表现多样^{[1, 2, 3]}。HCM主要是由于编码肌小节相关蛋白基因的致病性突变导致的病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，常见受累部位为左心室壁，需排除其他心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚^{[4, 5, 6]}。HCM一般人口患病率为0.2%～0.5%，有效的治疗干预可以显著降低与疾病相关的死亡率^[1]。心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance, CMR）成像是临床HCM诊断推荐的影像学手段（Ib类），对于超声心动图不确定的疑似HCM患者，CMR成像可做到明确诊断^[7]。

       CMR是目前公认的无创影像学评估心功能的金标准^{[8, 9]}。近年来随着技术的发展，四维血流磁共振成像（four-dimensional flow magnetic resonance imaging, 4D Flow MRI）技术作为一种新型相位对比MR技术逐步用于临床，可进行更全面的血流动力学评估^{[2, 10, 11]}。4D Flow MRI技术可同时对三个相互垂直的维度进行相位编码，多方向采集血流数据^{[12, 13, 14]}。本文就目前利用4D Flow MRI技术来探讨HCM患者的血流动力学异常改变及其与左室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction, LVOTO）、收缩期前向运动（systolic anterior motion, SAM）和二尖瓣反流之间关系的应用研究作一综述^{[7, 15, 16]}。本文通过总结目前4D Flow MRI技术获得的反映HCM患者血流动力学异常的定量参数特征，为指导临床对HCM患者行早期的干预和治疗提供相对可靠的影像学依据。

1 关于4D Flow MRI

1.1 4D Flow MRI技术

       4D Flow MRI技术是基于相位对比成像方法发展而来的带时间分辨率的三维相位对比成像，可以多平面、多方向显示血流状态^{[17, 18]}。4D Flow MRI的采集过程由数据采集、重建、预处理和分析四部分组成^{[19, 20]}。通过4D Flow MRI技术可用于评估血流动力学信息以及获得新的定量参数，如脉搏波速度（pulse wave velocity, PWV）（正常参考值为10 m/s）、壁剪切应力（wall shear stress, WSS）、湍流动能（turbulent kinetic energy, TKE）以及压力梯度等^{[21, 22, 23]}。4D Flow MRI一般使用具有短回波（TE 2～4 ms）和重复时间（TR 5～7 ms）的3D射频梯度回波序列^{[24, 25]}。在扫描之前需要根据研究目的优化扫描参数，以便在临床可接受的采集时间内获得高质量的数据，在各种扫描参数中，主要包括了视野、空间分辨率、时间分辨率和流速编码（velocity encoding, VENC）^{[26, 27]}。VENC选择应该在血管正常生理流速基础上根据血流动力学情况进行适当的调整，确定一个合适的流速编码，一般在实际流速的基础上增加10%～20%^{[20, 28]}。此外，最佳时间分辨率要达到40 ms，有时为了准确识别和跟踪胸腹部动脉血管的血流的动态过程，需要更高的时间分辨率（＜65 ms），越来越多的证据证明，4D Flow MRI技术将成为PC-MRI技术发展的新动力^{[29, 30]}。相信随着技术的不断优化，4D Flow MRI能为临床诊断心脏及血管疾病提供更有价值的血流动力学信息。

1.2 4D Flow MRI软件分析

       利用4D Flow MRI序列显示和分析血流动力学特征，高效的后处理软件是必不可少的。例如Circle cvi42（加拿大）、CAAS MR 4D Flow（荷兰）、GT-Flow（瑞士）、Arterys（美国）这些商用软件，能够提供较为高效的重建算法和基本的血流动力学信息^[31]。同时也有许多研究人员利用MATLAB（美国）或其他公司开发的由速度矢量场得到的先进的血流分析参数，使用流体力学领域的后处理工具对先进的血流数据进行等值化分析，例如Tecplot（美国）和Ensight（美国）^[32]。

       4D Flow MRI技术获得的血流定量参数值包括净流量、峰值流速、反流分数等，也可以获得对血流直观的可视化评价，包括采用不同颜色显示流速、速度矢量图以及流线图（螺旋形血流、偏心性高速射流、涡流等）^[20]。目前，虽然来自不同序列和厂商测量的可变性已得到公认，但仍缺乏4D Flow CMR后处理软件互换性的对比研究^[33]。

2 4D Flow MRI在HCM中的应用

2.1 左室流出道梗阻

       HCM中常见的疾病亚型是梗阻性HCM，LVOTO是由多个复杂变量相互作用引起的，包括流出道解剖、心肌收缩力、肥厚心肌体积和二尖瓣前叶的收缩期前向运动等。根据左心室流出道压力梯度（left ventricular outflow tract gradient, LVOTG）的变化情况分为静息梗阻性和隐匿梗阻性，前者指静息时LVOTG峰值≥30 mmHg，后者指静息时LVOTG峰值＜30 mmHg，而激发后LVOTG峰值≥30 mmHg^{[4, 34]}。LVOTG峰值≥50 mmHg的情况下，梗阻会显著影响心脏血流动力学^[35]。

       左室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）峰值压力梯度是HCM患者重要的血流动力学描述指标，4D Flow MRI估计的LVOT峰值压力梯度是基于三维LVOT体积内的峰值收缩期速度，使用简化的伯努利方程计算出来的：ΔP=4v²（ΔP=peak pressure gradient and v=peak velocity）^[16]。伴随着峰值梯度的改变，主动脉也会出现继发的血流改变。在一项利用4D Flow MRI探讨HCM患者的研究中，利用可视化LVOT和升主动脉内三维血流的模式评估发现，螺旋流模式可能是继发于由LVOT引起的不对称高速射流。进一步以螺旋血流的存在作为血流紊乱的标志并进行分级[在升主动脉无螺旋流=0、有轻度或中度螺旋流（旋转＜360°）=1、有重度螺旋流（旋转＞360°）=2]，之后发现梗阻性HCM患者的分级螺旋流量高于非梗阻性患者（1.6±0.4 vs. 1.1±0.6，P=0.04）和志愿者（0.3±0.48，P＜0.001），非梗阻性HCM患者的分级螺旋流量也高于志愿者（P=0.001），说明了在梗阻性和非梗阻性HCM患者间均可出现升主动脉血流紊乱，但相比于志愿者，梗阻性HCM患者的峰值LVOT压力梯度则更高（54±29 vs. 11±6 mmHg，P=0.001）^[16]。因此，通过4D Flow MRI可视化LVOT血流模式，能够为临床诊断HCM提供更多的证据。

       SAM征是HCM中LVOT和左心房血流动力学的关键事件^{[31, 36]}。二尖瓣前叶在收缩期前向运动时贴靠室间隔而造成流出道梗阻，正常情况下二尖瓣前叶在收缩期应向左心房运动，即后向运动，二尖瓣前叶与室间隔接触的时间越长，流出道梗阻就越严重。随着4D Flow MRI的应用越来越广泛，血流紊乱常与血管或瓣膜疾病联系到一起。ALLEN等^[16]在研究中充分考虑到LVOT几何结构的复杂性和SAM继发梗阻的动态演变，多普勒超声心动图技术或二维相位对比MRI技术不太适合用于HCM患者的综合血流动力学评估，4D Flow MRI可能更有优势。该项研究对比了12名梗阻性HCM患者、18名非梗阻性HCM患者及10名正常志愿者，其中梗阻性HCM患者中均存在SAM征，非梗阻性HCM患者中SAM阳性9人，SAM阴性9人，正常志愿者均为SAM阴性，利用4D Flow MRI技术的可视化图像，发现与SAM阴性患者相比，SAM阳性患者血流紊乱程度会更重，流出道梗阻也会更加明显。

       通过4D Flow MRI技术测得的TKE可以用来检测收缩期血流射流和左室流出道几何形状引起的血流变化，还可用于估计LVOTG^{[21, 37, 38]}。IWATA等^[39]连续招募了29名接受心脏MRI检查的HCM患者和10名正常的志愿者，根据超声心动图检查结果他们被分为梗阻性HCM和非梗阻性HCM两组，利用4D Flow MRI数据集的时间平均三维相位对比MR血管造影的信号强度，半自动地绘制从左心室到主动脉弓的感兴趣区（the volume-of-interest, VOI），将TKE定义为每个心脏周期整个VOI的总和，将峰值TKE定义为所有心脏周期的最高TKE。从VOI测量了LVOT收缩期峰值处的最大速度，从这个最大速度出发，利用简化的伯努利方程计算LVOTG，在VOI中推导了血流的路线。结果表明梗阻性HCM患者的TKE峰值[[9.27～21.95（14.83±3.91）mJ）明显高于非梗阻性HCM患者[2.58～15.58（7.11±3.60）mJ]和志愿者[2.57～8.13（4.50±1.55）mJ]，而非梗阻HCM和志愿者组之间没有显著差异；此外SAM阳性患者的TKE峰值[（15.60±3.96）mJ]也显著高于SAM阴性组[（7.44±3.29）mJ]。由此可以得出梗阻性HCM以及SAM阳性患者可能都具有更高的TKE，反过来我们也可以认为，若通过4D Flow MRI技术测得的TKE有所升高，那么可以推断患者是梗阻性HCM或者SAM阳性的概率会更大，所以TKE的估计可以为HCM患者的血流动力学以及临床诊断提供进一步见解。

2.2 二尖瓣反流

       HCM继发瓣膜病变最常见的是二尖瓣反流^{[40, 41]}。在HCM中，LVOTO和二尖瓣反流之间存在直接联系^[32]。二尖瓣反流在HCM LVOTO患者中很常见，通常是由LVOTO导致二尖瓣装置收缩前向运动变形。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography, TTE）对二尖瓣反流进行评估并对严重程度进行了分级（轻、中、重度反流）^[42]。然而在日常实践中，各种情况可能会带来挑战，如声窗差、参数不一致等。由于这些限制，CMR已被提出作为二尖瓣反流定量的二线成像研究，传统的CMR方法使用容积法间接量化二尖瓣反流，然而最近关于HCM研究检查发现容积法间接量化二尖瓣反流存在显著变异性，LVOTO会导致主动脉前向血流测量不准确^{[43, 44]}，因此开发和验证CMR技术来直接量化HCM患者二尖瓣反流严重程度是有必要的。

       4D Flow MRI可以提供二尖瓣反流的空间评估，允许直接测量左心房血液的回流，通过测量二尖瓣反流体积和二尖瓣顺行血流体积，计算反流分数（二尖瓣反流体积与二尖瓣顺行血流之比），当TTE评估困难或不确定时，4D Flow MRI可能起到一定作用^{[45, 46, 47]}。GUPTA等^[32]回顾性分析了TTE诊断为HCM的37位成年患者，对他们采用4D Flow MRI射流跟踪的直接二尖瓣反流定量方法，通过跟踪将多平面重组平面定位在收缩期间二尖瓣反流射流的峰值速度处，计算出垂直平面的反流，随后对时间分辨的反流率曲线进行样条插值和积分，以计算每个患者的二尖瓣反流体积。对于多个二尖瓣反流射流，分别对每个射流进行独立跟踪，并将每个射流的反流量相加，计算出二尖瓣反流总容积，若没有发现有反流的时间段，反流量则为零。研究结果发现，与传统CMR容积法间接量化二尖瓣反流相比，两种方法在反流严重程度分级上的一致性一般（Kappa=0.27，P=0.03），4D Flow MRI射流跟踪方法的分析时间明显更快[7.0（3.0, 9.3）min vs. 8.0（6.0, 12.3）min，P=0.03]。其中15例患者在之后1个月内行了TTE检查，容积法仅显示出轻微的一致性（Kappa=0.16，P=0.35），直接4D Flow MRI射流跟踪表现出一般的一致性（Kappa=0.35，P=0.04）。这些结果表明了在HCM中使用CMR容积法和支持4D Flow MRI射流跟踪作为一种潜在的技术来直接量化HCM患者中的二尖瓣反流。

2.3 关于HCM治疗疗效评估应用

       HCM的治疗方法主要有药物治疗、介入治疗和外科手术治疗。药物治疗包括常规药物治疗和靶向药物治疗；介入治疗主要包括经皮腔内室间隔心肌消融术、经皮心肌内室间隔射频消融术和经皮心内膜室间隔射频消融术；外科手术治疗包括经典室间隔肥厚心肌切除术（Morrow手术）、改良扩大Morrow手术、经二尖瓣口左心室腔中部梗阻疏通术、经心尖心肌切除术、经右心室心肌切除术和酒精室间隔消融术（alcohol septal ablation, ASA）等^{[4, 48-49]}。除上述之外，心脏移植也是HCM终末期治疗的一种手段，尤其是纽约心脏病协会心功能Ⅲ或Ⅳ级、对常规治疗均疗效不佳的终末期心脏病患者^[50]。

       心脏MR可以用来评估HCM患者术后情况，其中4D Flow MRI可视化评估梗阻性HCM患者受损的血流变化，有望帮助临床医生选择合适的治疗方法，并可用于随访治疗干预后流出道梗阻以及血流动力学的改善情况。DAI等^[15]回顾性研究了HCM合并LVOTO的26名ASA治疗前、后接受4D Flow MRI检查的HCM患者，通过后处理软件手动追踪出VOI之后，利用公式计算出了能量损失，并将能量损失整合到一个心脏周期上，最后进行统计分析，发现ASA治疗后，左室和主动脉根部的能量损失降低，并且能够反映出心脏负荷的降低。

3 4 D Flow MRI在HCM中的应用局限性

       与2D相位MRI以及传统多普勒超声心动图等技术相比，4D Flow MRI技术准确率更高、成像更全面，但扫描时间更长，一般需要10～20 min才能完成一个主动脉的数据采集，这可能会使得包括4D Flow MRI在内的成像序列出现运动伪影。如果在MRI采集过程中发生运动可能会降低图像质量，妨碍图像的准确解读与分析，甚至需要重复扫描才能确定诊断。在临床MRI中，扫描对象的运动经常导致成像数据的质量降低，所以可能需要再次扫描，无疑是增加了患者的检查成本和医务工作者的时间成本。除上述之外，由于扫描和重建时间相对较长，采集得到的数据量大，导致分析过程变得困难，以及对后处理软件的门槛变高，这使得4D Flow MRI在硬件和软件上都有一定的普及难度。将 4D Flow MRI 应用到临床常规扫描方案中一直是一个挑战，这些也是今后亟待解决的关键性技术问题。

4 总结与展望

       综上所述，4D Flow MRI是一种新兴的全容积覆盖的心血管血流动力学综合评价工具，也是一个不断发展的研究领域。目前4D Flow MRI的临床应用越来越多，可以更全面更精准评估患者病情及其血流动力学动态变化。对于HCM患者来说，通过应用4D Flow MRI技术及时获取左室流出道血流概况以及二尖瓣反流等多个方面具体且直观的信息，为指导临床对HCM行早期的干预和治疗，具有重要的价值。