神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1, NF1）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤病变，其发生率约为1/3500。临床上除了表现为神经纤维瘤、牛奶咖啡斑和Lisch结节（虹膜黑色素错构瘤）等，近年通过头部MRI检查发现最常见的异常表现是脑实质异常T2WI高信号（hyperintensity on T2WI，T2H），也称之为未定性的高信号（unidentified bright objects, UBOs）。出现T2H的NF1有文献称为错构瘤样1型神经纤维瘤病变（hamartoma-like neurofibromatosis type 1, HL1）。这种异常T2H存在于大约43%～93％的NF1患者中^[1,2,3]，最常见的部位是苍白球、脑干和丘脑。这种病变并非真正的肿瘤，可能是局灶性的畸形细胞增生或胶质细胞增生所致。笔者对NF1的T2H进行研究，根据其MRI影像特点，分析T2H的患病率、发病位置、信号特点及临床意义。

1　材料与与法

1.1　一般资料

       回顾性分析2004年至2011年本院符合国际卫生组织（National Institutes of Health, NIH）诊断标准的78例NF1型患者的MRI资料，其中女43例，男35例，年龄2~60岁，中位年龄13岁；其中2~18岁者52例，>18岁者26例。其中76例患者伴有眶部丛状神经纤维瘤（14例经病理证实）。74例伴有蝶骨翼发育不良（影像诊断）。31例合并胸背部皮肤牛奶-咖啡斑，17例伴发皮下结节影（纤维瘤），13例有腋窝或腹股沟雀斑，6例有视神经胶质瘤，15例有家族史。

       NF1诊断标准为符合以下2项或2项以上即可：(1)牛奶-咖啡斑≥6个；(2)≥2个任何类形的神经纤维瘤，≥1个丛性神经细胞瘤；(3)腋窝或腹股沟雀斑；(4)视神经胶质瘤；(5)≥2个Lisch结节；(6)特征性骨损害，如蝶骨发育不良、长骨皮质变薄或假性关节炎；(7)一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）患NF1。

1.2　MRI检查方法

       采用使用GE Signa 1.5 T MR扫描仪对78例进行平扫，71例同时行GD-DTPA增强扫描。MRI检查行常规轴面、矢状面、冠状面扫描，层厚4.5 mm，层间距1.0 mm。扫描参数：横断面扫描基线平行于视神经，冠状面扫描基线为视神经的垂直线，斜矢状面扫描基线为视神经的平行线；采用自旋回波序列，T1WI TR 400~600 ms，TE 15 ～20 ms，T2WI TR 2000~4000 ms，TE 80～120 ms；FOV 18 cm×20 cm，激励次数为2～4次，矩阵224×256~256×256；Gd-DTPA剂量为0.1 mmol/kg。

1.3　资料分析方法

       采用SPSS 13.0统计软件，采用χ²检验。统计分析不同年龄组患者T2H的患病率和发生部位有无差异。P<0.05为有统计学意义。

2　结果

       78例中伴有脑实质异常T2H者55例，各部位T2H的患病率依次为脑干65.5% (36/55)、小脑58.2% (32/55)、基底节区49.1% (27/55)、海马25.5% (14/55)及丘脑20% (11/55)，见表1。

       不同NF1患者或同一患者不同部位的脑实质异常T2H的信号及形态多种多样，按病变T2WI信号强度及边界是否清晰大致分为2种，即边界清晰的高信号和边界不清的略高信号。边界清晰的T2H均呈小点状或结节状，边缘较光整，基底节区最常见（20/27, 37.8%；图1），T1WI呈等信号，增强后多无强化（图2）。边界不清的T2H表现为点状、小片状或完全不规则的斑片状，后者呈数个病变融合的改变，多见于脑干（28/36, 77.8%；图3，图5）、小脑半球（29/32, 90.6%）、丘脑（9/11，81.8%）及海马（14/14, 100%），其中有21例还表现为中脑导水管周围的晕状T2WI略高信号（21/55, 38.2%）。48例T1WI呈等信号，7例边缘呈略短T1信号(48/55, 87.3%)。所有病变均无占位效应，增强后仅2例病变边缘有轻微线状强化（图5，图6）。

       2~18岁的52例患者中42例（80.8%）可见T2H，>18岁的26例患者中13例（50.0%）可见T2H，青少年NF1更容易出现T2H (χ²=7.892, P=0.005)。7例患者有2次以上的MRI检查，5例病变的大小及范围均发生变化，其中1例不到2岁时行MRI检查表现为脑桥小结节状边界欠清的T2H（图7），5岁时复查脑MRI发现除了脑桥，中脑、双侧小脑半球齿状核区可见多发、弥漫性的T2H （图8）。患者各个部位T2H的患病率也有所不同，但是不同年龄组累及部位的T2H患病率无明显差异(χ²=2.738，P=0.603；表1)。

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图1，2  女，15岁，NF1患者。图1为横断面T2WI，示双侧基底节区可见结节状高信号影（白箭），边界清晰，双侧背侧丘脑可见斑片状略高信号影（长白箭），边界欠清。图2为横断面增强T1WI，示双侧基底节区及背侧丘脑病变均无强化，呈等信号（白箭）
图3，4  女，9岁NF1患者。图3为横断面T2WI，示双侧小脑半球内侧可见斑片状略高信号影（白箭），边界不清。图4为横断面增强T1WI，示双侧小脑半球病变无强化，呈等信号
图5，6  男，17岁NF1患者。图5为横断面T2WI，示右侧基底节区结节状高信号影（白箭），边界清晰，周围无水肿，无占位效应。图6为横断面增强T1WI，示右侧基底节区病变（白箭）边缘轻微强化，中心无强化，呈等信号
图7，8  女，NF1患者。图7为患者2岁时横断面T2WI，示脑桥左侧可见结节状略高信号影（白箭），右侧眼睑及颞部软组织略增厚，眼球增大。图8为患者5岁时横断面T2WI，示脑桥及双侧小脑半球均可见斑片状略高信号影（白箭），边界不清，右侧眼睑及颞部病变体积明显增大
Fig. 1, 2  A 15 year-old female patient with NF1, Fig.1 axial T2WI showed discrete hyperintensities on the bilateral basal ganglia (white arrow) and diffuse hyperintensities on bilateral thalamic (long white arrow). Fig. 2 post anhanced axial T1WI demonstrated no enhancement (white arrow).
Fig. 3, 4  A 9 year-old female patient with NF1, Fig. 3 axial T2WI showed diffuse hyperintensities on the bilateral cerebellum (white arrow). Fig. 4 post enhanced axial T1WI demonstrated no enhancement (white arrow).
Fig. 5, 6  A 17 year-old male patient with NF1, Fig. 5 axial T2WI showed discrete hyperintensities on the right basal ganglia (white arrow), there was no surrounding oedema, and the lesion exerted no mass effect. Fig. 6 post enhanced axial T1WI demonstrated slight enhancement at the edge of the lesion (white arrow).
Fig. 7, 8  A female patient with NF1. Fig. 7 axial T2WI showed discrete hyperintensities on the pontine (white arrow) when the patient was 2 year-old, thickening of the eyelid and temporal soft tissue on the right side, the globe was increased. Fig. 8 axial T2WI showed diffuse hyperintensities on the pontine and cerebellum (white arrow) when the patient was 5 year-old, the lesions of the right orbitotemporal were enlarged obviously.

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表1  不同年龄组55例NF1患者的T2H病灶累及脑实质部位比较（例）
Tab. 1  Comparison between the different age groups with T2H in various brain regions in 55 NF1 patients (n)

3　讨论

3.1　概述

       脑的结构和功能异常是NF1患者一个特征性病变，最显著的异常是脑容积增加，尤其是白质容积增加，这些异常容易引起患者的认知功能受损^[4]。在MR T2WI上发现，NF1伴发中枢神经系统最常见的异常是脑实质多发点、片状高信号。这种异常信号在2岁以内较少见，一般到12岁左右，其数目及大小明显增加，>20岁较少见^[1,2,3]。评估<2岁患儿的T2H存在与否没有实际意义，因为脑实质在这一阶段还没有完全髓鞘化^[5]，绝大多数研究病例是2岁以上的患者^{[1, 3, 5,6,7,8,9,10,11]}，本病例组年龄均>2岁。

3.2　T2H的病理相关研究与其MRI表现关系

       目前这些病变的病理还不十分确切，以前研究认为NF1患者的T2H是胶质增生或错构瘤样病变，因为脑活检发现局灶性灰质移位和结构错乱的皮质，还有散在分布的神经元及局灶性胶质增生^[12]。文献报道T2H的MRS显示其代谢异常的特点包括胆碱(Cho)峰增加，乙酰天冬氨酸（NAA）峰明显下降^[6]。有研究机构的放射-病理学家联合证实这些T2H是由髓鞘成熟异常引起的海绵状脑白质变性构成，表现为髓鞘内多发异常空泡，间隙内充满液体，因此在T2WI上呈高信号，这种变性是由异常的髓鞘成熟所致^[7]，而其随年龄增长而自发性退化的原因可能是异常的髓鞘成熟延迟。还有病理证实脑组织海绵状改变主要由神经胶质增生，尤其是星形细胞和小神经胶质细胞所致^[8]。以上研究均可解释病变MRI信号的异常、没有占位效应和强化的原因。如果随访中发现病变增大、周围出现水肿或病变明显强化，都提示异常信号发生肿瘤样变，最好进行活检并采取进一步的治疗，因而对于成年后依然存在的脑实质T2H应该密切随访。

3.3　T2H的患病率及发生部位与NF1患者年龄的关系

       本研究中，笔者发现T2H在青少年NF1患者更为常见，成年患者相对少见(P=0.005)。另外病变在儿童阶段信号强度会特异性增高，数目增多，而青春期后会逐渐下降，到成年期较少见，本研究有5例儿童患者均出现这种随着年龄增长而发生的变化。这种病变的信号和强化方式与错构瘤类似，但生长模式与错构瘤完全不同，因为后者不会发生类似的变化，其数目和大小不会随着时间的进展而改变。有学者对伴有这些部位T2H的NF1病例追踪8年发现，88％病例T2H的数目、大小和信号强度均降低^[10]，提示这些病变为良性病变，可能是较稳定的髓鞘形成并代替了原来的异常髓鞘。

       不同患者或同一患者不同位置的T2H的信号强度、形态及大小均不同，有文献报道应用更高分辨率的MRI显示，T2WI上的略高信号实际上由多个细微病变构成，而且更为广泛^{[1, 11]}，因此笔者未对病例的T2H数目进行统计分析。T2H发生位置多变，信号强度也明显不同，从明显的高信号到弥漫性略高信号，且形态多种多样。极少数病变伴有相应的T1WI信号异常，强化较罕见，目前还不确定是否是所有T2H都是相同的神经病理变化。与其他部位病变相比，基底节T2H的信号更高，边界更为清晰，丘脑及海马病变多表现为边界模糊的晕状略高信号，而且海马病变均为双侧，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)成像显示病变比较敏感，病变更为清晰^[1]。有报道T2H在成人中多出现于脑干和基底节，而小脑病变较罕见^[13]，但本研究结果显示不同年龄组不同部位T2H的的患病率并无显著性差异(P=0.603)，还需要进一步研究。

3.4　T2H的临床意义

       除了丘脑病变外，目前临床研究没有发现与其他部位T2H相关的异常症状。丘脑病变与认知障碍相关，位于丘脑的T2H目前被认为是与神经心理功能异常有关的主要因素。临床研究已经证实，T2H虽然随着时间会消失，成人非常少见，但是其认知能力受损依然存在，提示T2H可能恰好处于儿童一个特定而危险的发育窗内，因此导致随后的长期存在于成人的认知功能异常。近期研究证实合并T2H的NF1患儿基底节及丘脑的频谱代谢均有异常，但是T2H邻近相对信号正常区域的MRS同样存在异常^[8]，提示T2H并非是引起患者丘脑代谢异常的原因。本组病例丘脑病变发生率较低，可能与本研究组没有包括明显认知障碍或癫痫的患者有关。

       本研究2~18岁的NF1型患者T2H的患病率为80.8% (42/52)，略低于DeBella等^[3]报道的研究结果(>90%)，远远超过其他作为NF1诊断标准的临床征象，可能是因为本组内有些在伴有中枢神经系统的其他疾病，比如感染、肿瘤或曾进行手术、接受放疗等。有学者认为随着影像技术的进步，分辨率的明显增加，NF1患儿的T2H发现率几乎可达100%^[1]。这提示T2H可能会纳入NF1患者的诊断标准之内^[9]，笔者认为与NF1诊断标准的症状发生率相比，T2H是发生率较高的病变，尤其是青少年患者，因此应该把这种异常的脑实质T2H作为NF1的诊断标准之一。

       既往多数研究结果表明基底节区病变最为常见，其次是丘脑、小脑、脑干和海马^{[1, 3, 5, 7, 9]}，本研究结果有所不同，以脑干病变最为常见，其次是小脑、海马、基底节区，最后是丘脑。本组研究中77例患者均伴有颅面部的异常表现，而颅面部神经核团主要位于脑干，笔者考虑这可能是本研究脑干T2H发生率最高的原因之一，目前还不清楚这两者有无相关性，也没有这方面的报道，还需要进一步结合影像、解剖、病生理及临床共同研究。

       本研究大部分病例没有定期追踪且属于回顾性分析，另外患者多因颅面部病变而来我院就诊，病例中只有婴幼儿患者需要镇静以配合检查外，其余患者均能配合检查。存在严重认知障碍或癫痫的患者没有进行MRI检查。以上因素都可能导致研究结果有一定的偏差，可能会导致T2H的患病率增加或降低。这种长TR自旋回波图像上的高信号，目前认为是最高发及特征性的颅内病变。目前临床还没有重视NF1型患者颅内T2H的异常表现，还需要进一步观察和分析T2H的信号变化及其与临床症状的进展有无相关性。