肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease, HVOD）指肝小叶中央静脉和小叶下静脉损伤导致管腔狭窄或闭塞而产生的肝内窦后型门静脉高压症。该病发病率低，致死率高，临床诊断困难。早期诊断及治疗对预后有重要意义。本文回顾性分析4例HVOD患者的临床及影像资料，以加深对该病的认识。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       回顾分析2009年4月至2011年8月在本院被确诊的HVOD患者4例，其中男2例，女2例，年龄27~63岁，中位年龄35岁。其中3例于1~3个月前有草药（"土三七"及其同科植物）服用史，具体剂量不详，1例有4期胃癌化疗史。4例患者既往无肝炎病毒感染、其他肝病史及肝肿瘤病史。查体：皮肤黄染，肝肿大，腹水。实验室检查：4例乙肝五项阴性，3例丙氨酸转氨酶升高，3例胆红素升高，2例直接胆红素升高，2例天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶升高，3例白蛋白下降，3例白／球蛋白比例下降，2例CA-125升高。后经抗凝、保肝等针对性治疗后明显好转。4例HVOD均行MRI增强扫描和超声检查，其中3例同时行CT增强扫描。2例经超声引导下肝穿刺活检病理证实，另2例综合临床各项指征诊断为HVOD。

1.2　诊断方法

       (1)明确的病因。发病前曾经造血干细胞移植后应用细胞毒性药物或免疫抑制剂^[1]、有化疗或肝区放疗史^[2]、肝移植、有服用含吡咯双烷生物碱的肝毒性植物或药物史。

       (2)临床表现。肝肿大，腹水，黄疸等。对由造血干细胞移植引起的HVOD依照Baltimore标准^[3]：总胆红素≥34.2μmol/L伴有3周内出现以下任何2项以上表现：疼痛性肝脏肿大，腹水，体重增加5％以上。

       (3)肝穿刺活检病理诊断符合^[2,4]。

1.3　影像检查方法

       MR检查：设备为德国西门子公司的Trio Tim 3.0 T磁共振扫描仪，采用8通道体部线圈，常规平扫及增强扫描，平扫采用轴位Turbo-FLASH T lWI(TR：140 ms；TE：2.46 ms；层厚：6 mm；层距：1.8 mm；FOV：380mm；激励次数：1；矩阵：320×256)，轴位TSE T2WI (TR：1500 ms；TE：92 ms；层厚：6 mm；层距：1.8 mm；FOV：380mm；激励次数：1；矩阵，320×256)。增强扫描采用3D-VIBE (TR：3.5 ms；TE：1.28 ms；层厚：3 mm；层距：0.6 mm；FOV：380 mm：激励次数：1；矩阵：320×256)，采集注射对比剂前、动脉期、门脉期和平衡期，必要时加扫延迟期。动脉期、门脉期及平衡期的图像采集分别从注药起延时12~15 s、26~29 s、180 s后开始，延迟期扫描为注药后300 s。对比剂为莫迪司（MultiHance，来自上海博莱科信谊药业有限责任公司），剂量0.2 mmol/kg，注射速度2 ml/s。检查均空腹进行。

       CT检查：采用美国GE公司64排CT，常规平扫及三期增强扫描。

       超声检查：采用GE Vivid 7、Acuson Sequoia 512超声诊断仪，空腹，常规检查。

1.4　影像分析

       超声重点观察肝脏大小、回声，肝内血管系统，包括下腔静脉、肝静脉肝动脉。CT及MR重点观察肝脏平扫和增强后肝实质密度或信号变化，肝静脉、下腔静脉显示情况，有无侧支血管等血流动力学改变。

2　结果

2.1　影像学表现

       (1)MR表现：平扫：4例HVOD患者均显示肝脏体积增大、腹水，T1WI肝实质呈片状、弥漫低信号或大致正常，T2WI肝实质呈高信号，其中3例呈"云雾状"高信号，1例T2WI呈弥漫性高信号，3例胆囊壁可见T2WI高信号；脾脏大小、信号正常。门静脉及下腔静脉周围可见"晕状"或"轨道状"T2WI高信号（图1）。增强扫描：动脉期：肝动脉纡曲，3例不同程度增粗；3例肝脏出现雪花片状强化，以肝右叶为著。1例未见明显强化。门静脉期：4例均显示雪花片状强化与低灌注区呈补丁样分布（图2），右叶显著，尾状叶、肝左外叶病变较轻，肝脏信号低于脾脏信号。3支肝静脉显示不清或未见显示（图3），未见副肝静脉或肝静脉侧支形成；下腔静脉肝段变扁，远端无扩张及侧支形成；门静脉内径及信号正常。平衡期：平衡期2例肝脏信号逐渐趋于均匀，2例仍见补丁样低信号。延迟期：延迟10 min以上仍有1例有散在小斑片状低信号区（图4）。

       (2)CT表现：平扫与MR基本相同，2例肝实质弥漫性低密度，1例可见斑片状不均匀低密度。增强扫描动脉期肝脏强化不均匀，2例呈斑片状增强；门脉期1例呈典型的斑片状、"地图状"高、低密度改变，2例不典型不均匀强化（图5）。平衡期肝内密度不均。

       (3)超声表现：4例HVOD均表现为肝脏增大，肝脏回声密集增粗、分布不均，腹腔积液。肝静脉内径正常范围或变小、血流正常；下腔静脉变扁，血流速度正常或加快，出现湍流，均无阻塞。门脉血流双向或正向，肝门部肝动脉阻力指数（resistance index，RI）值升高，为0.74~0.84（图6）。

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图1  轴位T2WI示门脉周围"轨道状"高信号，下腔静脉周围"晕状"高信号；
图2  增强门脉期轴位MRI示肝脏呈补丁状高、低信号分布；
图3  MRI增强平衡期，3支肝静脉均为低信号，未见强化
Fig 1  Axial T2WI demostratiing rail-shaped high signal intensity around portal vein and ring-shaped high signal intensity around the inferior vena cava.
Fig 2  Axial MR image in portal phase showing heterogeneous signal intensities in liver.
Fig 3  Axial MR image in liver parenchymal phase revealing 3 branches of hepatic vein without enhancement.

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图4  增强后延迟10分钟冠状位MRI示肝内多发小片状低信号（箭）；
图5  CT增强门脉期示肝脏不均匀强化；
图6  频谱多普勒超声示：肝门部动脉RI = 0.84；
图7  病理图片（HE染色，×40）小叶静脉扩张，中央静脉周围肝窦扩张及肝板萎缩，并可见淤血及脂褐素沉积
Fig 4  Coronal image obtained 10 minutes after contrast injection shows multiple low signal intensities (arrow).
Fig 5  Enhanced CT in portal phase demonstrating heterogeneous enhancement of the liver.
Fig 6  Spectral Doppler shows a RI of 0.84 in the hepatic artery.
Fig 7  The dilation of lobular vein and hepatic sinus dilation, atrophy of liver plate, congestion, and lipofuscin deposition are revealed. (HE stain, ×40).

2.2　病理检查

       本组2例患者经超声引导行肝组织穿刺活检，可见小叶静脉扩张，中央静脉周围肝窦扩张，肝板萎缩，中央静脉壁内皮细胞脱落，不规则破坏（图7）。

3　讨论

       肝小静脉闭塞病（HVOD）临床上较罕见，其病因目前有2大类：一是食用含吡咯双烷生物碱类植物或药物^[5,6]，国内多见，并有增加趋势，本组有3例患者发病前有"土三七"草药或同类植物服用史。二是使用肿瘤化疗药物、免疫抑制剂及肝区放疗，国外多见，尤其是骨髓移植后，有报道发生率可达10%～60%^[7]多见的为白消安^[8]、环磷酰胺^[9]类化疗药，随着国内肿瘤治疗手段和技术的发展，此类病例也会逐渐增加，本组中有1例即为胃癌化疗引起。

       HVOD发病机制尚不完全明确。目前认为，吡咯双烷生物碱在肝内脱氢形成结合吡咯，可引起肝细胞、肝窦和小静脉内皮的直接损伤，这些复合物和管腔内停滞的液体、细胞碎片等成分，逐渐淤滞阻塞静脉回流，导致肝窦淤血引起肝内窦后性高压，最后纤维组织增生而导致管腔狭窄、闭塞，肝细胞由于淤血、缺氧而发生变性坏死仅存留网状纤维支架^[2]。化疗药物及放疗直接作用于肝窦内皮细胞，发生细胞毒性作用，发病机率及严重程度与药物及放射剂量成正相关^[10,11]。

       HVOD主要的病理变化是肝小静脉内膜炎及纤维化^[12]，分为3期^[2,13]：急性期表现为中央静脉和小叶下静脉水肿，内皮细胞肿胀并使管腔狭窄，周围肝窦明显扩张、淤血，不同程度的肝细胞液化性坏死，残余肝细胞肿胀变性；汇管区少量慢性炎性细胞浸润。亚急性期，中央静脉和小叶下静脉内皮增厚，合并纤维化；肝窦扩张、淤血，肝索受挤压、萎缩；肝细胞可见点状或碎片状坏死。慢性期，形成非门脉性肝硬化。HVOD的临床表现无特异性，主要为右上腹痛、腹胀，肝肿大和腹水^{[2, 4]}。

       对于HVOD的影像诊断，目前国内报道主要集中在超声和CT的影像学^[14,15]，本病目前确诊主要依靠病因、临床表现、生化检查的综合分析，仅有少数患者选择活检病理确诊。影像学诊断为本病无创性诊断提供了可能性。本组4例HVOD患者MRI平扫均有不同程度肝脏体积增大、腹水，肝实质T1WI低信号，T2WI不均匀高信号，可能为大量肝细胞受损，细胞膜上离子泵不能正常运转，促使肝窦状隙附近受损的肝细胞水肿引起。门静脉及下腔静脉周围"晕状"或"轨道状"T2WI高信号，可能与窦后性高压、淋巴回流障碍和腹水形成有关。增强扫描动脉期肝脏强化不均匀，肝动脉增粗、扭曲，可能是由于窦后性高压，引起门静脉血流灌注障碍，导致肝动脉供血代偿性增加；门静脉期雪花片状强化与低灌注区呈补丁样分布，与Dumont^[16]等报道的HVOD的强化方式相同，且每个病例此特征均呈典型显示，而部分病例肝脏CT门脉期强化特征不及MR典型，仅为不均匀强化。肝内75％血液供应来自门静脉，由于肝小静脉回流受阻，肝窦、门静脉系压力相继增高，造成肝内门静脉血流的灌注不足，肝脏强化峰值降低和延迟，门脉期肝脏强化低于脾脏，加之肝小叶淤血、坏死和水肿区的无或低灌注，肝脏组织形成明显的信号对比。CT三期扫描仅表现肝动脉的增粗，失去斑片状、地图状强化的特征改变，诊断正确率较低^[17]。超声无法观察到MR典型的强化方式。随着扫描时间延迟，低信号范围可以逐渐缩小，肝脏信号趋于均匀；延迟10 min后所显示的肝内小片状低信号，提示局部肝组织严重淤血、坏死。3支肝静脉显示不清或未见显示，可能与回流血量下降及肝静脉、下腔静脉受肿大肝脏压迫变扁有关。由于大量肝细胞受损，肝合成蛋白质的能力明显降低，导致低蛋白血症，促进腹水形成，同时也引起胆囊壁水肿。

       总之，笔者认为HVOD的超声、平扫CT及MRI表现无特异性，MRI增强扫描门脉期的雪花片状强化与低灌注区呈补丁样分布的改变可能为该病的特异性表现。本研究为回顾性分析，病例数较少。未来需大样本标准化影像学检查以进一步深入研究HVOD的影像学特点并与其他肝脏病变进行比较。