脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）于1994年被Offenbacher等^[1]发现，是由慢性高血压及淀粉样蛋白血管变性（cerebral amyloid angiopathy, CAA）等原因引起的一种以微小血管损害为主的亚临床脑实质损害，CMBs在国外多数研究中被认为是与血压相关脑血管病的特殊性标记，有助于预测脑血管疾病的未来发病倾向^{[2, 3, 4]}；当前CMBs被认为最有可能与高血压、糖尿病及抗凝药物广泛应用的老年群体相关，因此通过在磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）来检测此人群CMBs的患病率及分布特点，能够进一步认识CMBs的危险因素，有助于预防CMBs的形成及发展，从而有效减少脑血管病对人类健康的危害。

1　资料与方法

1.1　研究对象

       收集在山东省医学影像学研究所做MRI检查的以高血压患者为主体的可疑脑血管病患者172例，明显脑出血、颅内占位、烟雾病、血管畸形等患者被除外，在患者知情同意后获得详细临床资料：所患基础疾病、高血压史、糖尿病史、抗凝药物治疗史、吸烟史、饮酒史及上述疾病诊断的家族史，并在MRI检查前得到每位患者当前的血压水平。

1.2　MR检查技术

       本研究对象全部采用GE SIGNA EXCITE HDs 3.0 T超导型全身磁共振扫描仪，8通道头部相控阵线圈，全部扫描者获得常规横断面T1WI、T2WI、T2 FLAIR、矢状面T2WI及SWI序列。SWI序列：TR 43.6 ms，TE 6 ms，FOV 24 cm，矩阵480×388，层厚1.2 mm，扫描时间7 min，扫描后将原始数据导入GE AW 4.3工作站用Functool进行图像后处理，得到相位-强度融合图即SWI图，并行最小密度投影（mIP）重建。

1.3　CMBs、腔隙性脑梗死、脑白质变性的纳入标准及分级

       CMBs在SWI上被界定为2~5 mm圆形及类圆形的低信号，周围无水肿且界限清晰，有别于脑出血、流空血管、血管间隙及脑内钙化，其分布根据解剖位置分为皮层-皮下区、基底节-丘脑区、脑干及小脑；苍白球区均匀的低信号因其可能为钙化被排除在外，流空血管根据最小密度投影中血管的连续性被除外，脑内钙化根据相位图上高信号被除外，必要时参考CT图像进行有效鉴别；同时除外软脑膜的含铁血黄素的沉积；根据微出血的数量进行分级：0级（无），1级（1~3个），2级（4~6个），3级（7~9个），4级（大于9个）。

       腔隙性脑梗死在MRI上表现为直径<20 mm的长T1WI、长T2WI、高T2 FLAIR等异常信号灶，血管周围间隙或斑片状脑白质变性被除外。按其数目的多少进行分级：0级（无），1级(1~3个)，2级(4~10个)，3级（大于10个）。

       脑白质变性参考CT的Aharon-Peretz标准^[5]在T2WI上分级：0级（双侧脑室旁及放射冠均无高信号），1级（两侧脑室前角或侧脑室后角可见高信号区），2级（两侧脑室前角和侧脑室后角均可见高信号区），3级（沿侧脑室周围可见连续的高信号区），4级（侧脑室周围及放射冠见融合高信号区）。

       高血压定义为收缩压持续大于140 mmHg和／或舒张压持续大于90 mmHg，或临床需要降压治疗者。高血压患者全部为原发性高血压，并依据2004年中国高血压防治指南修订委员会制定的标准进行分级：0级或血压水平正常者（收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg），高血压1级（收缩压140~159 mmHg或舒张压90~99 mmHg），高血压2级（收缩压160~179 mmHg或舒张压100~109 mmHg），高血压3级（收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg）。

       所有患者的临床及影像资料的纳入及分级是由两位经验丰富的神经影像学高级医师双盲分析，存在分歧时通过协商达成一致时通过。

1.4　统计分析

       所有资料应用SPSS 13.0进行统计分析，组间计量资料采用t检验，CMBs级别与高血压、腔隙性脑梗死、脑白质变性之间的相关性采用Spearman相关检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

       本研究共收集172例患者，男性98例，女性74例，年龄35~82岁，平均年龄（58.4±12.3）岁，其中高血压患者125例（72.67%），CMBs阳性者71例(41.3%)，研究人群总的临床资料见表1。

2.1　有无CMBs二组患者资料的比较（表1）

2.2　CMBs患者中伴有或无高血压两组资料的比较（表2）

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表2  CMBs患者中伴有、无高血压两组资料的比较
Tab 2  Clinical characteristics of CMBs patients with and without hypertension (n)

2.3　CMBs的分布

       71例患者中有CMBs的存在，其数量可单发或多发，按其数量进行分级结果如下，1级：48例，2级：10例，3级：5例，4级：8例；共发现CMBs灶318个，在各部位的分布如下：基底节／丘脑205个、大脑半球皮层84个，脑干11个，小脑18个。血压正常者主要存在于皮层及皮下区（图1），高血压者主要存在于包括基底节、丘脑等深部区域（图2，图3）。

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图1  患者男，64岁，无高血压病史，双侧大脑半球皮层及皮下区可见多发CMBs灶
图2  患者女，62岁，高血压史18年，图2A示左侧背侧丘脑可见点状CMBs灶；图2B示双侧基底节及背侧丘脑区可见多发CMBs灶
图3  患者男，64岁，患有高血压病史10年，SWI图示双侧背侧丘脑区及大脑皮层可见多发CMBs灶
Fig 1  This 64-year-old man without history of hypertension has multiple CMBs shown on SWI which are visible on bilateral cerebral hemispheres and cortex area.
Fig 2  This 62-year-old woman with 18-year-history of hypertension has a single CMB which is visible on the left dorsal thalamus on T2WI (2A). Multiple CMBs shown on SWI are visible on bilateral basal ganglia and dorsal thalamus (2B).
Fig 3  This 64-year-old man with 10-year-history of hypertension has multiple CMBs shown on SWI which are visible on bilateral dorsal thalamus and cerebral cortex.

2.4　CMBs级别与高血压级别间的关系

       CMBs级别与高血压的级别二者间明显相关(r=0.243 ，P=0.001，见表3)。

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表3  CMBs级别与高血压级别间的关系
Tab 3  Relationship between the Grade of CMBs and the Severity of Hypertension (n)

2.5　CMBs级别与腔隙性脑梗死级别间的关系

       CMBs的级别与腔隙性脑梗死级别二者间明显相关(r=0.217 ，P=0.004，见表4)。

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表4  CMBs级别与腔隙性脑梗死级别间的关系
Tab 4  Relationship between the grade of CMBs and the severity of lacunar infarction (n)

2.6　CMBs级别与脑白质变性级别间的关系

       CMBs的级别与脑白质变性级别二者间明显相关(r=0.383，P=0.0001，见表5)。

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表5  CMBs级别与脑白质变性级别间的关系
Tab 5  Relationship between the grade of CMBs and the severity of white matter change (n)

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表1  有无CMBs两组患者临床资料的比较
Tab 1  Clinical characteristics of patients with and without CMBs (n)

3　讨论

       SWI于1997年由美国人reichenbach等人发明，并于2002年在美国获得专利权^[6]；它是一种高分辨率、完全流动补偿、三维薄层采集的MR新技术，是在T2^*加权梯度回波序列衍化而来，并进行了诸多技术的改进，同时利用了此前不被重视的相位数据，主要强调了不同组织之间磁敏感性的差异；近年来随着磁场场强的提高及与之相关技术的完善，其临床应用越来越广泛，但当前还是主要应用于中枢神经系统病变的检查，对血液代谢产物非常敏感^[7]，已为当前对CMBs最敏感的检测技术，其灵敏度为MR常规检查序列的4~6倍^[8]，在本研究中此结果也得到证实，SWI较常序列可发现更多的CMBs（图2）。

       有文献报道CMBs的患病率健康群体为5%～6%，缺血性脑中风群体为40%，脑出血群体为60%^[9]；本研究中CMBs的患病率为41.3%，与此前研究结果相符，为高危人群；在当前社会老龄化、高血压、糖尿病、脑中风患病率逐步上升、抗凝药物广泛应用的情况下，对此人群CMBs的危险因素及与临床、影像资料间的联系进行研究是非常必要的。

       本研究发现CMBs与患者的高龄、性别、高血压、血压（收缩压和舒张压）水平、腔隙性脑梗死及脑白质变性均相关，与其他研究结果^{[2, 10, 11]}基本相符。

       高血压、血压（收缩压、舒张压）水平在有无CMBs两组患者中有统计学意义（表1）；在CMBs患者伴有或无高血压两组患者中，收缩压水平有统计学意义（表2）；CMBs级别与高血压级别二者间具有明显相关性，CMBs的数量有随高血压级别的升高而增加的趋势（表3）；由此可见高血压是CMBs的重要危险因素，长期慢性高血压对脑内细微穿支动脉的损害最终导致血管脆性增加、狭窄或微小动脉瘤样扩张，可能是CMBs形成的病原学基础。最近有人对缺血性中风或短暂性脑缺血患者进行为期5.5年的随访研究中发现，血压水平能够预测微出血的发展，收缩压>150 mmHg的患者都有新的CMBs产生^[11]。以上结果表明，在高血压患者尤其是在CMBs患者中控制血压是非常必要也是必需的，对血压的有效控制，不仅能够减少CMBs的形成，还有助于防止小血管破坏的进展及新的微出血的出现。

       多数研究表明高血压者CMBs主要分布于包括基底节、丘脑等深部区域，血压正常者主要分布于皮层及皮下区，其分布特点与是否患有高血压有关^{[12, 13, 14]}。本研究中CMBs阳性者主要为高血压患者，其主要分布在基底节-丘脑区，其次为皮层-皮下区，与以上研究结果相一致。分布的不同揭示了二者的病理生理学基础的不同，即前者主要为慢性高血压或动脉粥样硬化引起以穿透支为主的微小血管病变，后者主要为CAA累及的皮层-皮下区的微小血管变性，两者对脑实质的损害相互作用共同存在。在CMBs的分布与脑出血间的联系方面也有相关研究，Roob等^[15]研究发现症状性脑出血发病区域与CMBs的分布位置相关。Lee等^[16]也曾经对227名患者CMBs的分布位置与脑出血的关联进行研究，结果也证明二者强相关。

       本研究发现大部分CMBs患者同时伴有腔隙性脑梗死，并且二者的级别间有明显相关性，故二者可能有共同的病理生理学机制，即由脑微血管渗透性的增加所致^[17]，二者皆可能为长期高血压引起，只是其分布不完全一致。CMBs的患者通常还伴有脑白质变性，本研究中二者的级别间也具有明显相关性，且随着脑白质变性级别的上升，CMBs的数量也随之增加，由此可知二者间也可能有着相近的病理学基础。有文献表明脑白质变性在血压正常者中也可能由血压水平的增加而引起，但仍保持在临界水平140/90 mmHg以下^[11]。从这个角度来说，在无高血压患者中，控制血压水平也是非常重要的。众所周知，存在腔隙性脑梗死或脑白质变性的患者未来发生脑血管疾病概率要明显高于正常者，因此对以上三者的早期检测，有助于预示脑血管病的未来发病倾向。

       本研究中抗凝药物的使用、糖尿病、吸烟及饮酒与CMBs不具有相关性。当前，抗凝药（主要为阿司匹林）被广泛应用于缺血性中风及心血管病变的一级和二级预防中，临床对其收益及风险比较关注，普遍认为其整体利益大于风险。本研究发现抗凝药的应用与CMBs无明显相关性，此结果同大多数研究一致^{[2, 10, 11, 18]}，与部分研究结果有明显差异^{[3, 12]}，两种差异明显研究结果的存在，有可能与所选择研究群体的差异或其他原因包括人种、地区差别及其他混杂因素的影响有关，有研究表明在一些特殊的群体（如亚洲）其风险与收益比不是那么明显^[19]。当前有人对CMBs患者进行匹配对照研究^[20]，结果表明，CMBs与抗凝药治疗引起脑出血相关，特别是CMBs数量居多者，是脑出血的高危险因素，因此，若患者伴有CMBs等脑出血的高危因素的存在，应用抗凝药的治疗其风险则大于其收益。因此，CMBs的筛查是抗凝药选择应用的一个重要组成部分。

       Stegmayr等^[21]在对24.1万北瑞典人进行为期8年的流行病学调查研究中发现，患有糖尿病可增加脑卒中的发病率及死亡率。但在我们的研究中没有发现糖尿病与CMBs间具有相关性，可能是二者间病理学基础的不同^[22]，此结果同国内外相关研究结果相一致^{[2, 3, 12, 18]}。

       老年患者特别是高血压患者易发生脑梗死，临床上主要应用溶栓治疗，继发性脑出血是最主要的并发症。研究表明有无CMBs的存在是溶栓治疗的一个重要参考指标，有CMBs的存在是溶栓后脑出血的重要危险因素，其发生脑出血的风险较无CMBs者增加约7倍^{[23, 24]}。这表明SWI对CMBs的检测对急性脑梗死患者溶栓治疗有着重要的意义，治疗前明确高危因素的存在，能有效减少对患者的危害。

       总之，SWI能清晰显示CMBs，CMBs存在的数量及分布间接反映了脑内微血管损伤的程度和病因，高血压病是CMBs的重要危险因素，我们没有发现抗凝药的应用与CMBs间有明显相关性，但其存在可作为抗凝及溶栓治疗选择性应用的一个重要组成部分。SWI对CMBs的检测在脑血管病的预防及治疗中有着重要的临床应用价值。