新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作为目前局部进展期乳腺癌的一种常规治疗方法，可使乳腺癌总体缓解率达到69%～100%，但真正实现病理完全缓解者仅占10%～31 %^[1,2,3,4]。早期监测、评估乳腺癌NAC疗效有望降低NAC对非缓解者带来的负面影响。研究表明^[5,6,7,8,9]，乳腺癌MR灌注加权成像、扩散加权成像以及波谱成像等功能成像技术，均能够对NAC疗效进行早期评价和预测。笔者在此仅对氢质子磁共振波谱（proton-magnetic resonance spectroscopic, ¹HMRS）成像技术在乳腺癌NAC疗效预测及评估中的研究进展做一综述。

1　MRS的基本原理及相关技术

1.1　基本原理及应用概况

       MRS是目前惟一能够定量监测活体组织内化学物质的方法，是基于MRI和化学移位原理的一种无创性功能成像技术。由于MRS对机器硬件如场强、磁场均匀性等以及扫描技术要求较高，加之乳腺本身水和脂肪的含量较高，宽大的脂肪峰或水峰常掩盖所要测量化学物质的波峰，影响瘤体内代谢产物的测量，造成乳腺癌MRS的研究以往相对较少。近年来，随着高场强磁共振扫描仪的运用及MRS成像技术的改进，国内外有关MRS在乳腺癌诊断及NAC疗效监测方面的研究报道较前增多。

1.2　乳腺MRS空间定位技术

       准确的空间定位技术是MRS成功的重要前提。目前用于乳腺癌MRS的空间定位技术包括单体素和多体素两种技术，国内主要采用前者，国外两种技术均有报道^[10]，以前者最为常用，其空间定位采集技术主要有以下几种：

       激励回波采集模式（stimulated echo acquisition mode, STEAM）：是连续运用三个相互垂直的90o脉冲，采集三个脉冲相交的激发区域的回波，而其他回波信号有一个加在混合时间内的大的打击梯度去相位将信号去除。STEAM的优点是一次激发就可采集，不需要相位再循环；水抑制充分；缺点是有近50％的信号丢失，图像信噪比较低，同时对运动比较敏感。

       点分辨波谱（point resolved spectoscopy, PRESS）：是运用一个90°脉冲，两个重聚的180°脉冲，产生一个自旋回波的感兴趣区（VOI），而相应的打击梯度（通常是一对梯度）伴随在180°脉冲的两旁。PRESS序列主要是运用了重聚相位的180°脉冲，减少了STEAM序列信号的丢失，但在PRESS选择长回波时间时(TE大于50 ms)会导致短T2代谢物的丢失，且导致信噪比下降。

       多体素采集技术又称化学位移成像（chemical shift imaging, CSI）或磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging, MRSI），可分为二维和三维的多体素采集。其优点是一次采集覆盖的范围较大，在选定的空间分布中，可以得到多个体素的代谢物谱线，比单体素方法效率更高。但多体素技术对硬件及软件要求更高，比单体素采集费时；由于采集范围大，比单体素技术更容易受到磁场不均匀的影响，故谱线的质量及稳定性不如单体素技术可靠，谱线的校正、拟和更复杂，临床应用中只有很少的病例可以得到满意的数据^{[11, 12]}。

1.3　谱线后处理

       MRS的数据处理与MRI的数据处理不同，主要因为MRS的数据含有多个代谢物的信号，相对更复杂。对MRS进行后处理的目的主要是消除各种噪声信号的干扰，提高感兴趣代谢物的信噪比，最终尽量准确进行各代谢物的定量分析。在定量计算上分为相对定量与绝对定量。相对定量方法简单，但结果常不确定，所示结果是两种代谢物的信号强度比值，因此，在解释比值的变化时要注意，有可能是其中一种代谢物的浓度升高或是另一种代谢物的浓度降低，还可能是两种代谢物浓度均有变化。另外，微弱的浓度变化用比值不易检出。绝对定量比较理想，目前常用的方法有：内源性的水作为参照；外源性的标准浓度的物质作为参照，运用互惠原理等。但这些方法都可能出现较大的系统误差，需反复验证以保持结果的稳定性。目前，在体波谱绝对定量的拟合及算法未得到普遍公开和完全认同，现有的文献报道显示，应用¹H-MRS鉴别乳腺病变的良恶性时，除了应用水信号作为内参照物定量测量病灶内的胆碱含量外，大部分研究都是基于在病灶中找到胆碱峰或胆碱峰的信噪比(signal-to-noise, SNR)^[13]。谱线后处理方法有多种，不同处理方法所得结果不尽相同。故不同方法处理的结果不具有可比性，不能直接进行比较。现有可选择的MRS谱线后处理软件：SAGE软件包、LCM软件包、Functool软件、MRUI软件包等。郭绣琴等通过对该前三种后处理技术进行对比研究后认为：对于磁共振波谱定量处理，LCModel软件在基线的拟合及系统误差方面较SAGE软件及Functool软件具有优势，但对代谢物浓度估算存在一定误差^[14]。

2　MRS在乳腺癌诊断中的应用

       氢质子磁共振波谱成像(¹H-MRSI)是目前最常用的乳腺磁共振波谱成像技术，其诊断依据是瘤体内检测到明显的胆碱复合物(tCho)。tCho是肿瘤生长活跃的标志，主要由游离胆碱、磷酸胆碱和甘油磷脂酰胆碱、肌醇和牛黄酸组成^[15]。在活体组织中，tCho由于化学位移所形成的小共振峰可融合，形成一个独立的共振峰，在谱线上表现为3.2 ppm处特征性的tCho共振峰^[16]。目前乳腺疾病的波谱研究基本都集中于3.2 ppm处的胆碱峰。

       MRS诊断乳腺癌的条件是明确乳腺实质内是否含有tCho。绝大多数正常乳腺实质MRS表现为在0~2 ppm处可见一高而宽的脂峰／乳酸峰（Lip/Lac），而3.2 ppm处无tCho峰^[17]。少数正常乳腺实质（尤其是泌乳期乳腺）可在3.2 ppm处探测到tCho峰^[18]。基于上述理论，¹H-MRS诊断乳腺癌的敏感性和特异性分别达81％和85%^[19]，并可降低MRI发现并建议穿刺活检乳腺良性病变的数量。上述研究中的乳腺癌均表现为肿块样强化，非肿块样强化乳腺癌的¹H-MRS诊断研究目前报道相对较少^[17,20]。应当注意的是，约有14%～18％的乳腺良性肿瘤如纤维腺瘤和慢性炎性病变伴非典型导管上皮增生等^[21]亦可出现胆碱峰，诊断时应加以鉴别。

3　1H-MRS监测乳腺癌新辅助化疗疗效应用

       ¹H-MRS可以无创伤性检测组织内部生化代谢并反应其生物学特性，从而了解肿瘤生物学行为、进展、病理生理学及治疗反应等。随着乳腺癌的进展，瘤体内tCho含量将明显增加；经NAC有效治疗后，肿瘤细胞增殖活性降低，生长代谢明显减弱，细胞逐渐凋亡、坏死，细胞密度下降，tCho含量随之降低，¹H-MRS谱线上的tCho峰将相应随之改变。通过¹H-MRS谱线定量或半定量分析可以推测化疗药物在人体内的摄取与代谢。Jagannathan等首次应用¹H-MRS监测乳腺癌NAC疗效时发现89％患者经治疗后胆碱峰明显减弱或消失^[18]。Griffiths等通过对肿瘤模型化疗反应的研究亦证实，未经治疗肿瘤的生长及内部生化代谢水平远高于治疗后。Meisamy等报道^[22]，所有"有反应肿瘤"在化疗前、1周期化疗24 h后及在4周期化疗后，肿瘤内的总胆碱含量依次降低；而所有"无反应肿瘤"，tCho浓度无明显变化；化疗后早期测定tCho浓度有利于对肿瘤化疗反应进行定性和定量分析；将首次化疗后tCho峰的变化与化疗疗程结束后肿块大小变化进行比较，结果显示两者呈正相关，且胆碱含量的减少要比肿瘤体积的减少更能预示化疗能够取得病理完全缓解^[22]。Wolf等研究证实，用MRS监测乳腺癌新辅助化疗的早期疗效是可行的。¹H-MRS通过定量或半定量测量肿瘤内部组成的代谢物的变化，监测乳腺癌的治疗反应，能在肿瘤形态学发生变化前，有效地早期预测新辅助化疗疗效，指导临床选择个体化的有效治疗方案。

       但研究表明^[23,24,25]，乳腺的氢质子波谱成像所得谱线的特征受许多客观条件的影响，例如受乳腺腺体类型、月经周期、受检者是否绝经的影响等等。所有以上问题也不同程度的影响了氢质子波谱成像在乳腺癌新辅助化疗监测中的准确性和可评估性等等问题。但这些问题，相信通过研究者对研究过程和方法的精心设计以及数据统计时的专业处理，会得到较满意的解决。

       总之，乳腺¹H-MRS在早期预测乳腺癌新辅助化疗疗效上具有较大发展空间，多体素采集技术将是未来主要的应用技术，联合MR对比动态增强及扩散加权成像，将会在乳腺癌新辅助化疗疗效的早期预测及准确评价中发挥更大的作用。