Graves眼病（Graves ophthalmopathy, GO）是成人最常见的眼眶病之一^[1]，且眼外肌最常受累^[2,3]。有研究利用超声、CT及MRI通过测定眼外肌体积或横截面积发现眼外肌受累并不均等^[4,5,6,7]。近年来，MR动态增强成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）开始用于评估GO眼外肌受累情况，但多着重于对眼外肌的整体进行研究^[8]。笔者通过分析GO患者眼外肌DCE-MRI参数在不同侧别、节段及眼外肌之间的差异，探讨GO眼外肌受累特点，为进一步研究眼外肌发病规律提供依据。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       自2010年8月至2011年5月在我院就诊的50例GO患者（男25例，女25例，45~55岁，中位年龄51岁）被纳入实验组，病程为4~72个月（平均35个月）。患者入组标准：有甲状腺机能亢进史；符合GO的Mourits诊断标准^[9]；符合实验室检查（促甲状腺激素抗体、抗微粒蛋白抗体、抗甲状腺球蛋白抗体升高）；MRI检查发现眼外肌肥大。排除标准：无甲状腺机能亢进病史；患者接受过免疫抑制治疗。

       30例健康志愿者（男15名，女15名，43~58岁，中位年龄52岁）被纳入对照组，所有志愿者均无眼眶疾病病史，且无任何可以引起眼部不适的全身疾病，眼科检查均显示正常。

       本研究通过医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2　MRI扫描

       MRI扫描采用3.0 T扫描仪（Signa HDx; General Electric Healthcare, Milwaukee, WI, USA）及8通道头线圈。患者仰卧位，头部用海绵垫固定。在整个扫描过程中，嘱被检者不动且闭双目，以减少扫描过程中运动伪影的产生。

1.2.1　T2WI

       冠状面脂肪抑制FSE T2WI参数：TR 3480 ms，TE 118.3 ms，矩阵512×256，激励次数（NEX） 2，FOV 20 cm×15 cm，层厚3.0 mm，层间距0.3 mm。扫描范围包括双侧眼眶，自晶状体后缘至眶尖区共16层图像。

1.2.2　DCE-MRI

       冠状面DCE-MRI采用脂肪抑制三维快速扰相梯度回波(3D-FSPGR)序列，扫描参数：TR 8.4 ms，TE 4.0 ms，矩阵256×224，NEX 1，FOV 18 cm× 16 cm，层厚3.0 mm，层间距0.3 mm。扫描范围包括双侧眼眶，自晶状体后缘至眶尖区共16层图像。一次采集时间为15~17 s，间隔9~11 s，12个时相共采集约5 min。对比剂使用Gd-DTPA，剂量为0.1 mmol/kg，采用高压注射器经头静脉注射，注射流率2.5 ml/s，在第二个时相扫描开始时同时注射，随后以相同的流率注入20 ml生理盐水。

1.3　图像分析

       将所有图像传至AW442 (General Electric Healthcare, Milwaukee, WI, USA)后处理工作站进行分析。

1.3.1　眼外肌横截面积测定

       自眼球-视神经交界层面至眶尖区连续测量双侧上直肌、下直肌、内直肌、外直肌及上斜肌的横截面积，定义最大横截面积层面为Smax，前一个层面为Spre，后一个层面为Spost。

1.3.2　眼外肌DCE-MRI参数测定

       分别在DCE-MRI图像的Spre、Smax和Spost三个节段评估眼外肌的强化特点。利用Functool软件将感兴趣区（region of interest, ROI）置于5条眼外肌的肌腹，ROI面积尽量大并避免将眶内脂肪置于其内（图1）。选定ROI后自动生成时间-信号强度曲线（图2）。由于上直肌与提上睑肌不易区分，故本文研究的上直肌指的是上直肌与提上睑肌的复合体。

       由时间-信号强度曲线可以测得SIpre，SImax，SIpeak和SI 5 min^[10]。SIpre为平扫时的信号强度。SImax为注入对比剂后的最大信号强度。SIpeak为第一个满足不等式的信号强度SI>[0.9(SImax－SIpre)] ＋SIpre。SI 5 min为在扫描第5分钟时的信号强度。由此，计算以下3个参数：达峰时间（time to peak enhancement, Tpeak）定义为SIpeak所对应的时间；强化率(enhancement ration, ER)定义为（SImax－SIpre）/SIpre×100 (%)；流出率(washout ratio, WR)定义为[(SImax－SI 5 min)/(SImax－SIpre)]×100 (%)。动态增强参数见图2。

       图像均经2名有经验的放射科医师盲法分析。眼外肌横截面积及DCE-MRI参数取两者的均值。

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图1  Graves眼病患者（男，45岁）。冠状面DCE-MRI示左侧下直肌Spre (A)、Smax (B)和Spost (C)节段肌腹的ROI
Fig. 1  A patient with Graves ophthalmopathy (male, 45 years old). The coronal DCE-MRI images showed the ROIs placed on the belly of the left inferior rectus, including the segments of Spre (A), Smax (B) and Spost (C).

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图2  时间-信号强度曲线图及各参数
Fig. 2  The time-intensity curve and the parameters.

1.4　统计学分析

       采用SPSS13.0软件包。计算横截面、Tpeak、ER及WR的均值、标准差。以Tpeak、ER、WR值为因变量，侧别、节段、眼外肌为自变量，进行多元线性回归分析，多分类变量（节段、眼外肌）引入哑变量。与对照组的比较采用两独立样本t检验。运用Spearman秩相关分析比较GO眼外肌横截面积与Tpeak、ER及WR的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　研究对象临床资料

       年龄及性别在对照组、GO组之间差异无统计学意义(t=0.56, χ²=2.87, P>0.05；表1)。

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表1  正常对照组及GO组临床资料
Tab. 1  Clinical data of subjects in normal and GO groups

2.2　GO眼外肌Tpeak、ER、WR值与侧别、节段、眼外肌的多元线性回归分析结果

       结果见表2。眼外肌Tpeak、ER、WR值与侧别无关(P>0.05)，故取均值行进一步比较。Smax节段的Tpeak值显著高于Spre、Spost节段(P<0.05)，ER、WR值显著低于Spre、Spost节段(P<0.05)。上直肌与下直肌的Tpeak、ER、WR值差异无统计学意义(P>0.05)，内直肌、外直肌、上斜肌的Tpeak值显著低于下直肌(P<0.05)，ER、WR值显著高于下直肌(P<0.05)。

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表2  眼外肌Tpeak值、ER值、WR值与侧别、节段、眼外肌的多元线性回归分析结果
Tab. 2  Results of multiple linear regression in EOMS Tpeak, ER, WR

2.3　GO眼外肌各节段Tpeak、ER及WR值与对照组比较结果

       结果见表3,表4,表5。对照组Tpeak、ER、WR值左、右侧之间差异无统计学意义(P>0.05)，故取均值行进一步比较。与对照组相比，5条眼外肌各节段的Tpeak值显著增加(P<0.05)，ER、WR值显著降低(P<0.05)。

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表3  Smax节段GO眼外肌Tpeak (s)、ER、WR (%)与对照组比较结果
Tab. 3  Comparison of Tpeak (s), ER, and WR (%) in Smax between normal and GO group

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表4  Spre节段GO眼外肌Tpeak (s)、ER、WR (%)与对照组比较结果
Tab. 4  Comparison of Tpeak (s), ER, and WR (%) in Spre between normal and GO group

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表5  Spost节段GO眼外肌Tpeak （秒）、ER、WR (%)与对照组比较结果
Tab. 5  Comparison of Tpeak (s), ER, and WR (%) in Spost between normal and GO group

2.4　GO眼外肌横截面积与Tpeak、ER及WR的相关性分析结果

       结果见表6。Tpeak与眼外肌横截面积呈显著线性正相关(P<0.01)，ER、WR与横截面积呈显著线性负相关(P<0.01)。

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表6  眼外肌横截面积与Tpeak、ER及WR的相关性分析
Tab. 6  Correlation analysis between EOM area and Tpeak, ER, and WR

3　讨论

       本研究结果提示DCE-MRI能够早期评估眼外肌的受累情况，且GO患者下直肌及上直肌的最大横截面积节段受累最严重。了解GO眼外肌受累特点有助于深入研究GO发病规律。以往的研究多是通过形态学测量研究眼外肌受累特点^[4,5]，很少有研究通过分析眼外肌微循环变化探讨其发病情况。

       DCE-MRI是较为成熟的一种MRI检查方法，它是通过静脉内团注对比剂后动态观察组织的强化方式和程度，以反映组织的灌注情况、细胞外间隙体积及血管通透性等^[11,12]。DCE-MRI在全身各系统均有广泛的应用，对于良、恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断有一定的价值^[13,14]。在眼外肌研究方面，2000年，Taoka等^[15]首次利用DCE-MRI研究正常人眼外肌的强化特点。2005年，Taoka等^[8]用此方法评价GO慢性期患者眼外肌微循环受损及间质纤维化的情况。2012年，Jiang等^[16]用此方法评价了活动期及非活动期GO患者眼外肌的微循环状态。但以上研究均是对眼外肌整体进行的研究，并没有关注侧别、节段及眼外肌对GO发病的影响。

       本研究结果示GO患者眼外肌Tpeak值显著高于对照组，ER、WR值显著低于对照组，与以前研究GO眼外肌微循环受损的结果相似^{[8, 16,17]}。Tpeak与微血管数密切相关，且微血管数反映组织血供^[10]。GO患者眼外肌Tpeak延长的原因可能为眼外肌脂肪浸润、大量水肿及纤维化造成眶内压增大，眼外肌的灌注降低导致血供减少^{[8, 18]}。ER与微血管数不相关^[10]，但在本研究中发现GO患者眼外肌的ER值降低，推测其可能的原因为以上所述病理变化造成组织灌注压降低，而不是像肿瘤研究中一样为微血管数的减少^[18,19]。WR反映细胞-间质比，当细胞外间隙内含大量纤维间质时会使对比剂存留一段时间，因此，细胞-间质比降低会导致WR降低^{[10, 18]}。本研究中，WR降低可能是由于眼外肌纤维化、细胞浸润、结缔组织增生或水肿导致间质增多，细胞外间隙体积缩小造成的。

       本研究结果显示GO患者眼外肌Tpeak与横截面积呈显著正相关，ER、WR与横截面积呈显著负相关，提示眼外肌横截面积越大，微循环受损越严重。有研究证实GO眼外肌肥大是由肌纤维内炎性细胞浸润及黏多糖沉积造成的^[14,20,21]，故眼外肌横截面积越大，表明炎性渗出越显著，微循环受损越严重，与上述病理变化一致。

       本研究结果示GO眼外肌Tpeak、ER、WR值侧别间差异无统计学意义，与以前评估眼外肌横截面积侧别间差异的研究结果相似^{[5, 22]}。此外，本研究结果显示GO患者下直肌、上直肌微循环受损最严重，其次为内直肌、外直肌、上斜肌，与以前研究GO眼外肌肥大的结果相似^[5]。推测可能的原因为下直肌、上直肌肥大最显著^[20]，造成微循环受损较其他眼肌严重。本研究将上直肌与提上睑肌一并研究，故上直肌复合体肥大显著，导致微循环受损显著。很少有研究比较眼外肌不同节段之间受累的差异，本研究结果显示眼外肌横截面积最大节段微循环受损最严重，推测可能的原因为横截面积最大节段的眼外肌由于炎性细胞浸润、黏多糖沉积最严重。笔者发现眼外肌Spre、Smax、Spost节段横截面积无差异，而Tpeak、ER、WR值在不同节段间的差异有统计学意义，提示眼外肌微循环受损早于形态学改变，且DCE-MRI能够早期评估眼外肌微循环受损情况。

       总之，DCE-MRI能够早期评估GO眼外肌受累情况。GO眼外肌受累与侧别无关，且不同节段、眼外肌之间受累亦不均等，为深入研究GO眼外肌发病规律提供了客观依据。