乳腺癌为女性最常见恶性肿瘤之一，我国女性乳腺癌发病120万/年，病死率则高达44.4%，严重影响我国女性生命健康^[1]。目前，乳腺癌早期诊断及预后评估是临床研究的热点，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、细胞增殖抗原Ki67均为与乳腺癌密切相关的分子生物学标记物，ER、PR对激素依赖性乳腺癌生长、分化、增殖具有调控作用，Ki67则由增殖细胞表达的核抗原，在肿瘤增殖、侵袭、转移等过程中发挥促进作用^[2]。雄激素受体(androgen receptor，AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，AR及其配体雄激素在乳腺癌发生发展中也发挥作用，但其作用机制尚未阐明，临床多认为与AR能使细胞停滞于G1期，而实现对细胞增殖、分化的调控作用有关^[3]。虽然上述分子生物学标记物对乳腺癌病情发展及预后评估有利，但需要活检或手术切除才能获得标本，是一种有创性指标，故近年临床常分析动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)等无创性检查参数与ER、PR等标记物的相关性，以尽早并无创地判断病情进展^[4]。基于此，本研究也就乳腺癌ER、PR、Ki67、AR表达与DCE-MRI形态学、半定量参数及表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)的相关性展开分析，以评估DCE-MRI在预后判断中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2017年2月至2019年12月我院106例乳腺癌患者临床资料。纳入标准：(1)经手术或病理活检证实为乳腺癌；(2)术前或活检前行DCE-MRI检查者；(3) DCE-MRI检查前未接受放化疗等抗癌治疗。排除标准：图像质量不佳或资料缺失。106例乳腺癌患者均为女性；年龄25～72 (51.89±12.36)岁。本研究经过本单位医学伦理委员会批准(批准文号：2019081505)，免除受试者知情同意。

1.2 方法

       (1)采用Philips Achieve 1.5 T MRI扫描仪，6通道乳腺专用相控阵表面线圈；检测时嘱患者俯卧，双侧乳腺自然下垂，常规平扫：横轴面T1WI TSE，TR 412 ms，TE 10 ms，层厚5 mm，层间隔0.5 mm，矩阵340×269，激励次数2，视野340 mm×340 mm；自旋回波横轴面抑脂T2WI SPAIR，TR 3512 ms，TE 70 ms，层厚5 mm，层间隔0.5 mm，矩阵272×205，激励次数3，视野340 mm×340 mm；扩散加权成像采用单次激发自旋回波平面成像DWI，TR 2545 ms，TE 61 ms，层厚5 mm，层间隔1 mm，激励次数4，b值分别取0、800 s/mm²，计算ADC。DCE-MRI使用横轴面乳腺动态增强容积成像多期动态增强dyn eTHRIVE，TR 7 ms，TE 3.4 ms，SPAIR抑脂，层厚2 mm，矩阵350×337，激励次数1，视野340 mm×340 mm；对比剂使用钆双胺注射液，经手背静脉，以2.5 mL/s速率注射0.2 mL/kg，注射后行连续无间隔扫描5次，各期扫描时间63 s；然后双乳分别行矢状面扫描eTHRIVE HR序列，TR 7.3 ms，TE 3.6 ms，SPAIR抑脂，层厚3 mm，矩阵324×247，激励次数1，视野260 mm×198 mm。将图像数据传输致配套工作站(星云工作站9.0)及数据处理软件，手动勾画感兴趣区，自动生成以下参数：达峰时间(time to peak，TTP)、最大强化速率(Slopemax)；DCE-MRI形态学分析由两名主治医师阅片完成，包括直径、形状、边缘情况。

       (2)采用免疫组化法检测组织ER、PR、Ki67、AR表达情况，其中一抗ER、PR、Ki67、AR采用兔单克隆抗体工作液；四种分子生物学标记物均采用免疫组化二步法检测，其中ER、PR、AR、Ki67抗原修复均采用乙二胺四乙酸二钠(EDTA9.0)修复液，相关试剂均购自瑞士罗氏制药公司。

       染色结果判断标准：参照2010年美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院^[5]推荐的ER、PR指南，以＞1%为阳性，≤1%为阴性；Ki67以胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，在10个高倍视野计数500个以上细胞的阳性细胞率＞13%为阳性，≤13%为阴性^[6]；AR以阳性细胞数＞10%为阳性，≤10%为阴性^[7]。

1.3 统计学方法

       计量资料以(x¯±s)表示，采用t检验比较；计数资料以“例(%)”表示，采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关检验；数据分析用SPSS 19.0软件处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌ER表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

       106例乳腺癌ER表达阳性与表达阴性者病灶形状及TTP、Slopemax、ADC比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；但ER阳性表达者直径≤2 cm较表达阴性者多(P＜0.05)，边缘毛刺比例则低于阴性表达者(P＜0.05；表1)。

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表1  ER表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

2.2 乳腺癌PR表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

       乳腺癌PR表达阳性与表达阴性者病灶形状及Slopemax、ADC比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；但PR阳性表达者直径≤2 cm较表达阴性者多(P＜0.05)，边缘毛刺比例低于阴性表达者(P＜0.05；表2)。

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表2  PR表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

2.3 乳腺癌Ki67表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

       乳腺癌Ki67表达阳性与表达阴性者病灶形状及Slopemax比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；但Ki67阳性表达者直径＞2 cm及边缘毛刺者较表达阴性者多(P＜0.05)，TTP及ADC则低于阴性表达者(P＜0.05；表3)。

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表3  Ki67表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

2.4 乳腺癌AR表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

       乳腺癌AR表达阳性与表达阴性者病灶形状及Slopemax比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；但AR阳性表达者直径≤2 cm较表达阴性者多(P＜0.05)，TTP及ADC值高于表达阴性者(P＜0.05)，且边缘毛刺比例低于阴性表达者(P＜0.05；表4)。

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表4  AR表达阳性与阴性者DCE-MRI参数及ADC比较

2.5 DCE-MRI参数、ADC与ER、PR、Ki67、AR表达的相关性分析

       经Spearman秩相关检验，发现ER、PR、Ki67、AR表达均与形态及Slopemax值无相关性(P＞0.05)；ER、PR及AR阳性表达与直径、边缘毛刺呈显著负相关(P＜0.05)，AR表达阳性表达还与TTP、ADC值呈显著正相关(P＜0.05)；Ki67阳性表达与直径、边缘毛刺呈显著正相关(P＜0.05)，与TTP、ADC值呈显著负相关(P＜0.05；表5)。

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表5  DCE-MRI参数、ADC与ER、PR、Ki67、AR表达的相关性分析

3 讨论

3.1 乳腺癌患者ER、PR表达与DCE-MRI参数的关系

       ER、PR为核受体家族中的甾体类受体，乳腺癌表达ER、PR，提示癌细胞保留激素依赖性生长这一特性，具有分化程度高、恶性程度低、预后好等特点^[8]。本组结果也显示，ER、PR阳性表达者直径≤2 cm较表达阴性者多，边缘毛刺比例则低于阴性表达者。提示，直径小、非边缘毛刺的乳腺癌恶性程度更低，与国内学者研究结果一致^[9]。且ER、PR阳性表达与直径、边缘毛刺呈显著负相关，也说明，DCE-MRI能通过术前无创性检查乳腺癌直径及边缘情况，预测ER、PR阳性表达情况，对判断患者预后有利。

3.2 乳腺癌患者Ki67表达与DCE-MRI参数、ADC的关系

       细胞增殖是肿瘤发生、发展、转移的重要生理病理基础，Ki67作为增殖细胞相关核抗原，在乳腺癌发生及进展中也占据重要地位^{[10, 11]}。Ki67表达可覆盖除G0期以外的各增殖周期细胞，Ki67表达阳性也提示癌细胞增殖活跃，侵袭能力强^{[12, 13]}。本研究中，Ki67阳性表达者直径＞2 cm及边缘毛刺者较表达阴性者多，且Ki67阳性表达与直径、边缘毛刺呈显著正相关，也表明，DCE-MRI检测病灶直径及边缘参数还能通过预测乳腺癌Ki67阳性表达水平，而判断患者预后。不仅如此，Ki67阳性表达者TTP及ADC低于阴性表达者，Ki67阳性表达与ADC、TTP值呈显著负相关，提示TTP、ADC也能辅助预测乳腺癌预后^[14]。其中TTP为反映肿瘤内血管生长情况的敏感指标，增殖快速的肿瘤细胞常存在多支供血血管，且血管粗大或多支密集供血，使对比剂能迅速达到高峰，TTP随之降低^[15]。ADC是水分子运动强度量化指标，组织内水分子扩散快，信号衰弱快，ADC值越高；在乳腺癌细胞快速增殖时，细胞密度高于正常组织，细胞内大分子蛋白含量增多，黏性增加，细胞体积大，导致细胞间液减少，水分子扩散受限，ADC值随之降低^[16]。因此，上述结果也说明，DCE-MRI半定量参数应用于乳腺癌中，能通过判断细胞增殖及细胞供血情况，评估乳腺癌恶性程度，对预测预后有利^[17]。

3.3 乳腺癌患者AR表达与DCE-MRI参数、ADC的关系

       另据文献报道^{[18, 19]}，雄激素可直接或与雌激素协同刺激乳腺癌细胞生长、增殖，AR蛋白在人类乳腺导管及腺泡上皮中高表达，其介导的信号通路在正常乳腺上皮细胞中发挥重要拮抗雌激素、抑制增殖的生物效应，有研究指出，乳腺癌的发生、发展可能与AR的增殖抑制作用被打破有关。本组结果也显示，AR表达阳性表达与直径、边缘毛刺呈显著负相关，还与TTP、ADC值呈显著正相关。也表明，AR作为乳腺癌生物学特性及预后判断的指标与评估浸润范围、侵袭能力的DCE-MRI参数相关性显著，DCE-MRI扫描对乳腺癌预后有一定预测价值^{[20, 21]}。

3.4 DCE-MRI参数Slopemax与乳腺癌预后的关系

       另有研究指出^[22]，恶性程度较高的肿瘤细胞血管丰富，但毛细血管增生不良，动静脉吻合较多，使对比剂不能持续充盈，可引起Slopemax降低。但本研究中，ER、PR、Ki67、AR表达均与Slopemax值无相关性，提示单一Slopemax值可能并不能判断乳腺癌的恶性程度，需联合其他参数共同诊断。

       综上所述，DCE-MRI形态学、半定量参数及ADC值与ER、PR、Ki67、AR的表达关系密切，对判断乳腺癌生物学特征有一定作用，可辅助临床预测预后。